أرابيكا

سينثيز بيتا-كيتوأسيل-ACP


في البيولوجيا الجزيئية ، بيتا-كيتوأسيل-ACP سينثيز ر.ت.إ 2.3.1.41

3-oxoacyl-ACP synthase, mitochondrial
المعرفات
الرمز OXSM
أنتريه 54995
HUGO 26063
أوميم 610324
RefSeq NM_017897
يونيبروت Q9NWU1
بيانات أخرى
رقم التصنيف الإنزيمي 2.3.1.41
الموقع الكروموسومي Chr. 3 p24.2
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

Beta-ketoacyl synthase, N-terminal domain
the crystal structure of beta-ketoacyl-[acyl carrier protein] synthase ii from streptococcus pneumoniae, triclinic form
معرف
رمز ketoacyl-synt
Beta-ketoacyl synthase, C-terminal domain
arabidopsis thaliana mitochondrial beta-ketoacyl acp synthase hexanoic acid complex
معرف
رمز Ketoacyl-synt_C
قاعدة بيانات عوائل البروتينات PF02801
قاعدة بيانات عوائل البروتينات clan CL0046
إنتربرو IPR014031
بروسايت PDOC00529
قاعدة بيانات التصنيف الهيكلي للبروتينات 1kas 
 هو إنزيم يشارك في تخليق الأحماض الدهنية في الجسم . يتعامل عادةً مع مالونيل-CoA كمصدر للكربون لإطالة أنواع الأسيل المرتبطة بـالبروتين حامل الأسيل ACP ، مما يؤدي إلى تكوين أنواع بيتا-كيتوأسيل مرتبطة بـ ACP مثل أسيتوأسيتيل-ACP . [1]

ACP هو بروتين حامل الأسيل:

سينثيز بيتا كيتوأسيل-ACP هو عبارة عن إنزيم محفوظ للغاية يوجد في جميع أشكال الحياة على الأرض تقريبًا كمجال في سينسيز الأحماض الدهنية (FAS). يوجد سينسيز الأحماض الدهنية في نوعين ، مسمى على نحو مناسب من النوع الأول والثاني. في الحيوانات والفطريات وحقيقيات النوى السفلية ، تشكل تركيبات بيتا كيتوأسيل-ACP أحد المجالات التحفيزية للبروتينات الكبيرة متعددة الوظائف (النوع الأول) ، بينما في معظم بدائيات النوى وكذلك في البلاستيدات والميتوكوندريا ، تكون تركيبات بيتا كيتوأسيل-ACP عبارة عن سلاسل بروتينية منفصلة تتكون عادةً من النوع الثاني. [2] [3] يحفز بيتا- كيتوأسيل-ACPI سينثاز III ، ربما الأكثر شهرة بين عائلة الإنزيمات هذه ، تكاثف كلايسين بين أسيتيل-CoA ومالونيل-ACP . توضح الصورة أدناه كيفية احتواء مساعد الأنزيم-أ في الموقع النشط كركيزة من سينثيز III.

Proposed active site of beta-ketoacyl-ACP synthase III
الموقع النشط المقترح لـ beta-ketoacyl-ACP synthase III

تحفز تركيبات سينثيز بيتا-كيتوأسيل- أيه سي بي I ، و II فقط تفاعلات أسيل-ACP مع مالونيل-ACP. المركب المركب الأول والثاني قادران على إنتاج سلسلة طويلة من ACPs (بروتين حامل الأسيل). كلاهما فعال حتى أسيل-ACPs ذو 14 سلسلة كربون ، وعند هذه النقطة يكون سينثيز بيتا-كيتواسيل- إيه سي بي II هو الخيار الأكثر كفاءة لمزيد من إضافات الكربون. يحفز النوع الأول تركيب الأحماض الدهنية جميع التفاعلات اللازمة لتكوين حمض البالمتيك ، وهي وظيفة ضرورية في الحيوانات لعمليات التمثيل الغذائي ، والتي تتضمن إحداها تكوين السفينغوزينات (العمليات الهضمية). [2]

تم العثور على سينسيز بيتا-كيتوأسيل-ACP كمكون في عدد من الأنظمة الأنزيمية ، بما في ذلك إنزيم الحمض الدهني (FAS) ؛ سينثاس حمض 6 ميثيساليسيليك متعدد الوظائف (MSAS) من سلالة البنسليوم ، [4] والذي يشارك في التخليق الحيوي لمضاد حيوي متعدد الكيتيدات ؛ أنظمة إنزيم بوليكيتيد المضاد الحيوي سينثيز ؛ بروتين Emericella nidulans متعدد الوظائف (دبليو أيه) ، الذي يشارك في التخليق الحيوي للصباغ الأخضر كونيدال ؛ عقدة بروتين عقدة ريزوبيوم ، والتي من المحتمل أن تعمل بمثابة سينسيز بيتا كيتواسيل في تخليق سلسلة عقدة الأسيل الدهنية لعامل العقدة ؛ وبروتين الميتوكوندريا في الخميرة CEM1.

البنية

 
التركيب البلوري لـ سينثيز بيتا-كيتواسيل- أيه سي بي III من أشريشيا كولي

يحتوي سينثيز بيتا-كيتواسيل على مجالين من البروتين . يقع الموقع النشط بين المجالات N- وC- النهايتين . يحتوي مجال النهاية N- على معظم الهياكل المشاركة في تكوين ديمر وأيضًا موقع سيستاين النشط . تساهم الأطراف الباقية من كلا المجالين في ربط الركيزة والتحفيز [5]

في الحيوانات وفي بدائيات النوى ، بيتا-كيتوأسيل-ACP سينثيز هو مجال على النوع الأول لتركيب الأحماض الدهنية ، وهو مركب إنزيمي كبير يحتوي على مجالات متعددة لتحفيز تفاعلات مختلفة متعددة. بشكل مشابه ، تم العثور على سينثيز بيتا-كيتواسيل- أيه سي بي في النباتات من النوع تخليق الأحماض الدهنية II ؛ لاحظ أنه تم توثيق التركيبات في النباتات بحيث تحتوي على مجموعة من خصائص الركيزة . [2] يشير وجود تركيبات كيتوأسيل مماثلة موجودة في جميع الكائنات الحية إلى سلف مشترك . [6] أظهر الفحص الإضافي لتخليق بيتا كيتواسيل- إيه سي بي الأول والثاني للإشريكية القولونية أن كلاهما متماثل ، لكن سينثيز II أكبر قليلاً. ومع ذلك ، على الرغم من أن كلاهما يشارك في استقلاب الأحماض الدهنية ، إلا أنهما يمتلكان أيضًا بنية أولية شديدة التباين. [7] في سينثاز II ، تتكون كل وحدة فرعية من ورقة مطوية بيتا خماسية الجديلة محاطة بعدة حلزونات ألفا ، كما هو موضح في الصورة على اليسار. المواقع النشطة قريبة نسبيًا ، متباعدة فقط بمسافة 25 أنجستروم ، وتتكون في الغالب من جيب كاره للماء . [8] اقترحت بعض التجارب أيضًا وجود "أنفاق نقل الأحماض الدهنية" داخل مجال سينسيز بيتا-كيتوأسيل- ACP والتي تؤدي إلى واحد من العديد من "تجاويف الأحماض الدهنية" ، والتي تعمل أساسًا كموقع نشط. [9]

الآلية

آلية بيتا-كيلوأسيل-سينثاز هي موضوع نقاش بين الكيميائيين. يتفق الكثيرون على أن Cys171 من الموقع النشط يهاجم كربونيل أسيتيل- ACP ، ومثل معظم الإنزيمات ، يثبّت الوسيط مع الأطراف الأخرى في الموقع النشط. يتم التخلص من ACP في وقت لاحق ، ويقوم بإخراج His311 في هذه العملية. ثم يتم تجديد ثيوستر مع السيستين في الموقع النشط. يؤدي نزع الكربوكسيل عن مالونيل-CoA الموجود أيضًا في الموقع النشط إلى إنشاء انولات ، والذي تم تثبيته بواسطة His311 و His345. يتحول أنولات إلى كاربأنيون يهاجم ثيواستر من مجمع إنزيم الأسيتيل. [10] تتكهن بعض المصادر بأن جزيء الماء المنشط يكون موجودا أيضًا في الموقع النشط كوسيلة لترطيب ثاني أكسيد الكربون المنطلق أو لمهاجمة الكربون C3 لـ مالونيل-CoA . هناك آلية مقترحة أخرى تنظر في إنشاء حالة انتقال رباعي السطوح . [2] تأتي القوة الدافعة للتفاعل من نزع الكربوكسيل من مالونيل-ACP ؛ تأتي الطاقة الملتقطة في هذه الرابطة تقنيًا من ATP ، وهو ما يستخدم في البداية لكربوكسيلات أسيتيل-CoA لتحويلها إلي مالونيل-CoA. [11]

 
آلية سينثاس بيتا كيتواسيل

الوظيفة البيولوجية

تتمثل الوظيفة الرئيسية لـ بيتا-كيتوأسيل-ACP سينثيز في إنتاج الأحماض الدهنية بأطوال مختلفة لاستخدامها من قبل الكائن الحي. وتشمل هذه الاستخدامات تخزين الطاقة وإنشاء أغشية الخلايا . يمكن أيضًا استخدام الأحماض الدهنية في تصنيع البروستاجلاندين ، والفوسفوليبيد ، والفيتامينات ، من بين أشياء أخرى كثيرة. علاوة على ذلك ، يستخدم حمض البالمتيك ، الذي يتم تكوينه بواسطة بيتا كيتوأسيل سينثاز على النوع الأول لتركيب أحماض دهنية ، في عدد من الإمكانات البيولوجية. وهو مقدمة لكل من الأحماض الدهنية والبالميتوليك. يمكن استخدام البالميتوليك لاحقًا لإنشاء عدد من الأحماض الدهنية الأخرى. [12] يستخدم حمض البالمتيك أيضًا في تصنيع السفينجوزينات التي تلعب دورًا في أغشية الخلايا. [2]

الأهمية السريرية

الأنواع المختلفة من تركيبات بيتا-كيتوأسيل-ACP في النوع الثاني من تخليق الأحماض الدهنية FAS ، التي تسمى تركيبات FabB و FabF و FabH. يحفز FabH تفاعل كيتوأسيل سنثاز الجوهري مع مالونيل- ACP و أسيتيل-CoA. كما تحفز FabB و FabF التفاعلات الأخرى ذات الصلة. نظرًا لأن وظيفتها ضرورية للوظيفة البيولوجية المناسبة المحيطة بتخليق البروتين الدهني والفوسفوليبيد وعديد من السكاريد الدهني ، فقد أصبحوا هدفًا في تطوير الأدوية المضادة للبكتيريا. من أجل التكيف مع بيئتها ، تقوم البكتيريا بتغيير تكوين الفوسفوليبيد لأغشيتها. وبالتالي قد يكون تثبيط هذا المسار نقطة قوة في تعطيل تكاثر البكتيريا . [13] من خلال دراسة اليرسينيا الطاعونية ، التي تسبب الطاعون الدبلي والالتهاب الرئوي وتسمم الدم ، أظهر الباحثون أن FabB و FabF و FabH يمكن نظريًا تثبيطها بواسطة نفس الدواء بسبب أوجه التشابه في مواقع الارتباط الخاصة بهم. ومع ذلك لم يتم تطوير هذا الدواء بعد. [14] سيرولين ، وهو جزيء يبدو أنه يثبط عن طريق محاكاة "حالة انتقال التكثيف" يمكنه فقط تثبيط B أو F ، ولكن ليس H. جزيء آخر ، وهو ثيولاكتومايسين thiolactomycin ، الذي يشابه مالونيل- ACP في الموقع النشط ، يمكنه فقط تثبيط FabB. [15] وأخيرًا يمكن استخدام بلاتنسيميسين أيضًا للمضادات الحيوية بسبب تثبيطه لـ FabF. [16]

هذه الأنواع من الأدوية وثيقة الصلة بالموضوع. على سبيل المثال ، كان "واي. بستيس" العامل الرئيسي في طاعون جستنيان ، والموت الأسود ، والطاعون الحديث. حتى خلال السنوات الخمس الماضية ، شهدت كل من الصين وبيرو ومدغشقر تفشي عدوى بكتيريا واي. بستيس Y. pestis . إذا لم يتم علاجه في غضون 24 ساعة ، فإنه عادة ما يؤدي إلى الوفاة. علاوة على ذلك ، هناك قلق من إمكانية استخدامه الآن كسلاح حرب بيولوجية محتمل. [17]

لسوء الحظ فإن العديد من الأدوية التي تستهدف مركبات بيتا-كيتوأسيل-سينثاز في بدائيات النواة تحمل العديد من الآثار الجانبية . بالنظر إلى أوجه التشابه بين التركيبات الكيتونية لبدائيات النواة وتلك الموجودة في الميتوكوندريا ، فإن هذه الأنواع من الأدوية تميل أيضًا إلى العمل عن غير قصد (أعراض جانبية) على تركيبات الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى العديد من العواقب البيولوجية للبشر. [18]

التطبيقات الصناعية

تشمل الجهود الأخيرة في الهندسة الحيوية هندسة بروتينات تخليق الأحماض الدهنية FAS ، والتي تشمل مجالات سينثيز- بيتا-كيتواسيل-ACP ، من أجل تفضيل توليف سلاسل الكربون المتفرعة كمصدر للطاقة المتجددة . تحتوي سلاسل الكربون المتفرعة على قدر أكبر من الطاقة ويمكن استخدامها في درجات الحرارة الباردة بسبب انخفاض نقطة التجمد لها. باستخدام الإشريكية كولي E. coli ككائن مفضل ، استبدل المهندسون مجال FabH الداخلي على FAS ، والذي يفضل السلاسل غير المتفرعة ، مع إصدارات FabH التي تفضل التفرع نظرًا لخصوصية ركائزها العالية لـجزيئات أسيل-ACP المتفرعة. [19]

أنظر أيضا

مراجع

  1. ^ Witkowski، Andrzej؛ Joshi، Anil K.؛ Smith، Stuart (2002). "Mechanism of the β-Ketoacyl Synthase Reaction Catalyzed by the Animal Fatty Acid Synthase †". Biochemistry. ج. 41 ع. 35: 10877–10887. DOI:10.1021/bi0259047. PMID:12196027.
  2. ^ أ ب ت ث ج Witkowski، Andrzej؛ Joshi، Anil K.؛ Smith، Stuart (2002). "Mechanism of the β-Ketoacyl Synthase Reaction Catalyzed by the Animal Fatty Acid Synthase †". Biochemistry. ج. 41 ع. 35: 10877–10887. DOI:10.1021/bi0259047. PMID:12196027.Witkowski, Andrzej; Joshi, Anil K.; Smith, Stuart (2002). "Mechanism of the β-Ketoacyl Synthase Reaction Catalyzed by the Animal Fatty Acid Synthase †". Biochemistry. 41 (35): 10877–10887. doi:10.1021/bi0259047. PMID 12196027.
  3. ^ Christensen، Caspar Elo؛ Kragelund، Birthe B.؛ von Wettstein-Knowles، Penny؛ Henriksen، Anette (1 فبراير 2007). "Structure of the human β-ketoacyl [ACP] synthase from the mitochondrial type II fatty acid synthase". Protein Science. ج. 16 ع. 2: 261–272. DOI:10.1110/ps.062473707. ISSN:0961-8368. PMID:17242430. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  4. ^ "The multifunctional 6-methylsalicylic acid synthase gene of Penicillium patulum. Its gene structure relative to that of other polyketide synthases". European Journal of Biochemistry. ج. 192 ع. 2: 487–98. سبتمبر 1990. DOI:10.1111/j.1432-1033.1990.tb19252.x. PMID:2209605.
  5. ^ "Crystal structure of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase II from E.coli reveals the molecular architecture of condensing enzymes". The EMBO Journal. ج. 17 ع. 5: 1183–91. مارس 1998. DOI:10.1093/emboj/17.5.1183. PMID:9482715. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  6. ^ Beld، Joris؛ Blatti، Jillian L.؛ Behnke، Craig؛ Mendez، Michael؛ Burkart، Michael D. (1 أغسطس 2014). "Evolution of acyl-ACP-thioesterases and β-ketoacyl-ACP-synthases revealed by protein-protein interactions". Journal of Applied Phycology. ج. 26 ع. 4: 1619–1629. DOI:10.1007/s10811-013-0203-4. ISSN:0921-8971. PMID:25110394. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  7. ^ Garwin, J. L.; Klages, A. L.; Cronan, J. E. (25 Dec 1980). "Structural, enzymatic, and genetic studies of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthases I and II of Escherichia coli". Journal of Biological Chemistry (بEnglish). 255 (24): 11949–11956. DOI:10.1016/S0021-9258(19)70226-9. ISSN:0021-9258. PMID:7002930. Archived from the original on 2019-05-05.
  8. ^ "Crystal structure of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase II from E.coli reveals the molecular architecture of condensing enzymes". The EMBO Journal. ج. 17 ع. 5: 1183–91. مارس 1998. DOI:10.1093/emboj/17.5.1183. PMID:9482715. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)Huang W, Jia J, Edwards P, Dehesh K, Schneider G, Lindqvist Y (Mar 1998). "Crystal structure of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase II from E.coli reveals the molecular architecture of condensing enzymes". The EMBO Journal. 17 (5): 1183–91. doi:10.1093/emboj/17.5.1183. PMC 1170466. PMID 9482715.
  9. ^ Cui، Wei؛ Liang، Yan؛ Tian، Weixi؛ Ji، Mingjuan؛ Ma، Xiaofeng (1 مارس 2016). "Regulating effect of β-ketoacyl synthase domain of fatty acid synthase on fatty acyl chain length in de novo fatty acid synthesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. ج. 1861 ع. 3: 149–155. DOI:10.1016/j.bbalip.2015.12.002. PMID:26680361. مؤرشف من الأصل في 2023-07-25.
  10. ^ Lee، Wook؛ Engels، Bernd (2014). "The Protonation State of Catalytic Residues in the Resting State of KasA Revisited: Detailed Mechanism for the Activation of KasA by Its Own Substrate". Biochemistry. ج. 53 ع. 5: 919–931. DOI:10.1021/bi401308j. PMID:24479625.
  11. ^ Tymoczko، John؛ Berg؛ Stryer (2013). Biochemistry A Short Course. United States of America: W.H. Freeman and Company. ISBN:978-1-4292-8360-1.
  12. ^ "Palmitic acid, a saturated fatty acid, in Cell Culture". Sigma-Aldrich. مؤرشف من الأصل في 2022-04-07. اطلع عليه بتاريخ 2016-02-29.
  13. ^ Zhang, Yong-Mei; Rock, Charles O. (1 Mar 2008). "Membrane lipid homeostasis in bacteria". Nature Reviews Microbiology (بEnglish). 6 (3): 222–233. DOI:10.1038/nrmicro1839. ISSN:1740-1526. PMID:18264115.
  14. ^ Nanson, Jeffrey D.; Himiari, Zainab; Swarbrick, Crystall M. D.; Forwood, Jade K. (15 Oct 2015). "Structural Characterisation of the Beta-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Synthases, FabF and FabH, of Yersinia pestis". Scientific Reports (بEnglish). 5: 14797. Bibcode:2015NatSR...514797N. DOI:10.1038/srep14797. PMID:26469877. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (help)
  15. ^ Price, Allen C.; Choi, Keum-Hwa; Heath, Richard J.; Li, Zhenmei; White, Stephen W.; Rock, Charles O. (2 Mar 2001). "Inhibition of β-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Synthases by Thiolactomycin and Cerulenin STRUCTURE AND MECHANISM". Journal of Biological Chemistry (بEnglish). 276 (9): 6551–6559. DOI:10.1074/jbc.M007101200. ISSN:0021-9258. PMID:11050088.
  16. ^ Wright، H Tonie؛ Reynolds، Kevin A (1 أكتوبر 2007). "Antibacterial targets in fatty acid biosynthesis". Current Opinion in Microbiology. Antimicrobials/Genomics. ج. 10 ع. 5: 447–453. DOI:10.1016/j.mib.2007.07.001. PMID:17707686. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  17. ^ Nanson, Jeffrey D.; Himiari, Zainab; Swarbrick, Crystall M. D.; Forwood, Jade K. (15 Oct 2015). "Structural Characterisation of the Beta-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Synthases, FabF and FabH, of Yersinia pestis". Scientific Reports (بEnglish). 5: 14797. Bibcode:2015NatSR...514797N. DOI:10.1038/srep14797. PMID:26469877. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (help)Nanson, Jeffrey D.; Himiari, Zainab; Swarbrick, Crystall M. D.; Forwood, Jade K. (2015-10-15). "Structural Characterisation of the Beta-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Synthases, FabF and FabH, of Yersinia pestis". Scientific Reports. 5: 14797. Bibcode:2015NatSR...514797N. doi:10.1038/srep14797. PMC 4606726. PMID 26469877.
  18. ^ Christensen، Caspar Elo؛ Kragelund، Birthe B.؛ von Wettstein-Knowles، Penny؛ Henriksen، Anette (1 فبراير 2007). "Structure of the human β-ketoacyl [ACP] synthase from the mitochondrial type II fatty acid synthase". Protein Science. ج. 16 ع. 2: 261–272. DOI:10.1110/ps.062473707. ISSN:0961-8368. PMID:17242430. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)Christensen, Caspar Elo; Kragelund, Birthe B.; von Wettstein-Knowles, Penny; Henriksen, Anette (2007-02-01). "Structure of the human β-ketoacyl [ACP] synthase from the mitochondrial type II fatty acid synthase". Protein Science. 16 (2): 261–272. doi:10.1110/ps.062473707. ISSN 0961-8368. PMC 2203288. PMID 17242430.
  19. ^ Jiang, Wen; Jiang, Yanfang; Bentley, Gayle J.; Liu, Di; Xiao, Yi; Zhang, Fuzhong (1 Aug 2015). "Enhanced production of branched-chain fatty acids by replacing β-ketoacyl-(acyl-carrier-protein) synthase III (FabH)". Biotechnology and Bioengineering (بEnglish). 112 (8): 1613–1622. DOI:10.1002/bit.25583. ISSN:1097-0290. PMID:25788017.
مجلوبة من «https://3rabica.org/index.php?title=سينثيز_بيتا-كيتوأسيل-ACP&oldid=3504229»