كيناز ١ المرتبط بTANK
 | هذه مقالة غير مراجعة. (يناير 2021) |
TBK1 (كيناز 1 المرتبط بـ TANK) هو إنزيم له نشاط كيناز . على وجه التحديد ، هو بروتين كيناز سيرين / ثريونين .[1] يتم ترميزه بواسطة جين TBK1 في البشر.[2] يُعرف هذا الكيناز أساسًا بدوره في الاستجابة الفطرية للمناعة المضادة للفيروسات. ومع ذلك ، فإن TBK1 ينظم أيضًا تكاثر الخلايا ، والاستماتة ، والالتهام الذاتي للخلايا، والمناعة المضادة للورم . يؤدي التنظيم غير الكافي لنشاط TBK1 إلى أمراض المناعة الذاتية أو التنكس العصبي أو تكون الأورام .[3][4]
كيناز ١ المرتبط بTANK |
هيكل وتنظيم النشاط
TBK1 عبارة عن كيناز IKK غير قانوني يعمل على فسفرة العامل النووي (kB (NFkB. تشترك في تجانس التسلسل مع IKK الكنسي.[1]
و N-محطة من البروتين تحتوي على نطاق كيناز (المنطقة 9-309) و اليوبيكويتين تشبه المجال (المنطقة 310-385). يتكون الطرف C من هيكلين ملفوفين (المنطقة 407-713) يوفران سطحًا لعملية التماثل .[1][2]
تعتبر عملية الفسفرة الذاتية لسيرين 172 ، والتي تتطلب التحلل المتماثل والتكاثر الشامل لليسين 30 و 401 ، ضرورية جدا لنشاط كيناز.[5]
المشاركة في المسارات المشيرة
يشارك TBK1 في العديد من المسارات المشيرة ويشكل عقدة بينها. لهذا السبب ، من الضروري تنظيم مشاركتها في مسارات الإشارات الفردية. يتم توفير ذلك من خلال بروتينات الموائمة التي تتفاعل مع مجال التثاني TBK1 لتحديد موقعه والوصول إلى الركائز . يؤدي الارتباط بـ TANK إلى توطين المنطقة المحيطة بالنواة وفسفرة الركائز اللازمة للإنتاج اللاحق من النوع الأول( interferons (INF-I. في المقابل ، يؤدي الارتباط بـ NAP1 و SINTBAD إلى توطين السيتوبلازم والمشاركة في الالتهام الذاتي . بروتين محول آخر يحدد موقع TBK1 هو TAPE . يستهدف TAPE TBK1 إلى الجسيمات الداخلية .[1]
الاهتمام الرئيسي في TBK1 يرجع إلى دوره في المناعة الفطرية ، وخاصة في الاستجابات المضادة للفيروسات. TBK1 زائدة عن الحاجة مع IKK ، ولكن يبدو أن TBK1 يلعب دورًا أكثر أهمية. بعد تشغيل الإشارات المضادة للفيروسات من خلال PRRs ( مستقبلات التعرف على الأنماط ) ، يتم تنشيط TBK1. بعد ذلك ، يفسفر عامل النسخ IRF3 ، والذي ينتقل إلى النواة ، ويعزز إنتاج INF-I.[3]
باعتباره IKK غير متعارف عليه ، يشارك TBK1 أيضًا في مسار NFkB غير المتعارف عليه. إنه فسفوريلات p100 / NF-κB2[بحاجة لمصدر] ، والذي تتم معالجته لاحقًا في البروتيازوم ويتم إطلاقه كوحدة فرعية p52. تتضاءل هذه الوحدة الفرعية مع RelB وتتوسط التعبير الجيني.
في مسار المعياري NFkB المتعارف عليه ، يتم تثبيط مركب (NF-kappa-B (NFKB من البروتينات بواسطة بروتينات (I-kappa-B (IKB ، التي تعطل NFKB عن طريق محاصرتها في السيتوبلازم . فسفرة مخلفات السيرين على بروتينات IKB بواسطة كينازات IKB تحددها للتدمير عبر مسار التواجد ، مما يسمح بالتنشيط والانتقال النووي لمجمع NFKB. يشبه البروتين المشفر بواسطة هذا الجين كينازات IKB ويمكنه التوسط في تنشيط NFkB استجابةً لبعض عوامل النمو .[2]
يعزز TBK1 الالتهام الذاتي المتضمن في إزالة العوامل الممرضة والميتوكوندريا . TBK1 فسفوريلات مستقبلات الالتهام الذاتي [6][7][8] ومكونات جهاز الالتهام الذاتي.[9][10] علاوة على ذلك ، يشارك TBK1 أيضًا في تنظيم تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج واستقلاب الجلوكوز .[11]
التفاعلات
لقد ثبت أن كيناز 1 المرتبط بالخزانات يتفاعل مع:
NCK1[12]
TANK[13]
TRAF2[14]
TKBP1 المعرف بSINTBAD[15]
تتضمن عوامل النسخ التي يتم تنشيطها عند تنشيط TBK1 IRF3 و IRF7 [16] و ZEB1 .[17]
الأهمية العلاجية
يرتبط تحرير نشاط TBK1 والطفرات في هذا البروتين بالعديد من الأمراض. نظرًا لدور TBK1 في بقاء الخلية ، يرتبط تحرير نشاطه بتكوين الأورام .[4] هناك أيضًا العديد من أمراض المناعة الذاتية (على سبيل المثال ، التهاب المفاصل الروماتويدي ، الذئبة الودي) ، التنكس العصبي (على سبيل المثال ، التصلب الجانبي الضموري ) ، وأمراض الطفولة (مثل التهاب الدماغ الهربسي ).[3][5]
يتسبب فقدان TBK1 في الموت الجنيني في الفئران.[16]
تم التحقيق في تثبيط (IκB kinase (IKK و kinases المرتبطة بـ (IKK ، IKBKE (IKKε و TANK-link kinase 1 (TBK1 ، كخيار علاجي لعلاج الأمراض الالتهابية والسرطان .[18]
المراجع
- ^ أ ب ت ث "Recent insights into the complexity of Tank-binding kinase 1 signaling networks: the emerging role of cellular localization in the activation and substrate specificity of TBK1". FEBS Letters. ج. 587 ع. 8: 1230–7. أبريل 2013. DOI:10.1016/j.febslet.2013.01.059. PMID:23395801.
- ^ أ ب ت "Entrez Gene: TBK1 TANK-binding kinase 1". مؤرشف من الأصل في 2020-07-25.
- ^ أ ب ت "TANK-Binding Kinase 1-Dependent Responses in Health and Autoimmunity". Frontiers in Immunology. ج. 9: 434. 6 مارس 2018. DOI:10.3389/fimmu.2018.00434. PMID:29559975.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ أ ب "Assessment of TANK-binding kinase 1 as a therapeutic target in cancer". Journal of Cell Communication and Signaling. ج. 12 ع. 1: 83–90. مارس 2018. DOI:10.1007/s12079-017-0438-y. PMID:29218456.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ أ ب "TBK1: a new player in ALS linking autophagy and neuroinflammation". Molecular Brain. ج. 10 ع. 1: 5. فبراير 2017. DOI:10.1186/s13041-017-0287-x. PMID:28148298.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ von Muhlinen، Natalia؛ Thurston، Teresa؛ Ryzhakov، Grigory؛ Bloor، Stuart؛ Randow، Felix (فبراير 2010). "NDP52, a novel autophagy receptor for ubiquitin-decorated cytosolic bacteria". Autophagy. ج. 6 ع. 2: 288–289. DOI:10.4161/auto.6.2.11118. ISSN:1554-8635. PMID:20104023. مؤرشف من الأصل في 2020-09-01.
- ^ Pilli، Manohar؛ Arko-Mensah، John؛ Ponpuak، Marisa؛ Roberts، Esteban؛ Master، Sharon؛ Mandell، Michael A.؛ Dupont، Nicolas؛ Ornatowski، Wojciech؛ Jiang، Shanya (24 أغسطس 2012). "TBK-1 promotes autophagy-mediated antimicrobial defense by controlling autophagosome maturation". Immunity. ج. 37 ع. 2: 223–234. DOI:10.1016/j.immuni.2012.04.015. ISSN:1097-4180. PMID:22921120. مؤرشف من الأصل في 2020-07-21.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Richter، Benjamin؛ Sliter، Danielle A.؛ Herhaus، Lina؛ Stolz، Alexandra؛ Wang، Chunxin؛ Beli، Petra؛ Zaffagnini، Gabriele؛ Wild، Philipp؛ Martens، Sascha (12 أبريل 2016). "Phosphorylation of OPTN by TBK1 enhances its binding to Ub chains and promotes selective autophagy of damaged mitochondria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 113 ع. 15: 4039–4044. Bibcode:2016PNAS..113.4039R. DOI:10.1073/pnas.1523926113. ISSN:1091-6490. PMID:27035970. مؤرشف من الأصل في 2020-10-31.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Kumar، Suresh؛ Gu، Yuexi؛ Abudu، Yakubu Princely؛ Bruun، Jack-Ansgar؛ Jain، Ashish؛ Farzam، Farzin؛ Mudd، Michal؛ Anonsen، Jan Haug؛ Rusten، Tor Erik (04 08, 2019). "Phosphorylation of Syntaxin 17 by TBK1 Controls Autophagy Initiation". Developmental Cell. ج. 49 ع. 1: 130–144.e6. DOI:10.1016/j.devcel.2019.01.027. ISSN:1878-1551. PMID:30827897. مؤرشف من الأصل في 2021-01-04.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في:|تاريخ=(مساعدة) والوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Herhaus, Lina; Bhaskara, Ramachandra M; Lystad, Alf Håkon; Gestal‐Mato, Uxía; Covarrubias‐Pinto, Adriana; Bonn, Florian; Simonsen, Anne; Hummer, Gerhard; Dikic, Ivan (7 Jan 2020). "TBK1‐mediated phosphorylation of LC3C and GABARAP‐L2 controls autophagosome shedding by ATG4 protease". EMBO Reports (بEnglish). 21 (1): e48317. DOI:10.15252/embr.201948317. ISSN:1469-221X. PMID:31709703. Archived from the original on 2020-05-04.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(help) - ^ "Roles for the IKK-Related Kinases TBK1 and IKKε in Cancer". Cells. ج. 7 ع. 9: 139. سبتمبر 2018. DOI:10.3390/cells7090139. PMID:30223576.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Chou, Margaret M.; Hanafusa, Hidesaburo (31 Mar 1995). "A Novel Ligand for SH3 Domains THE Nck ADAPTOR PROTEIN BINDS TO A SERINE/THREONINE KINASE VIA AN SH3 DOMAIN". Journal of Biological Chemistry (بEnglish). 270 (13): 7359–7364. DOI:10.1074/jbc.270.13.7359. ISSN:0021-9258. PMID:7706279. Archived from the original on 2019-07-01.
- ^ Pomerantz، J L؛ Baltimore، D (1 ديسمبر 1999). "NF-kappaB activation by a signaling complex containing TRAF2, TANK and TBK1, a novel IKK-related kinase". The EMBO Journal. ج. 18 ع. 23: 6694–6704. DOI:10.1093/emboj/18.23.6694. ISSN:0261-4189. PMID:10581243. مؤرشف من الأصل في 2020-02-09.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Bonnard، Madeleine؛ Mirtsos، Christine؛ Suzuki، Shinobu؛ Graham، Kevin؛ Huang، Jianing؛ Ng، Michelle؛ Itié، Annick؛ Wakeham، Andrew؛ Shahinian، Arda (15 سبتمبر 2000). "Deficiency of T2K leads to apoptotic liver degeneration and impaired NF-κB-dependent gene transcription". The EMBO Journal. ج. 19 ع. 18: 4976–4985. DOI:10.1093/emboj/19.18.4976. ISSN:0261-4189. PMID:10990461. مؤرشف من الأصل في 2020-04-26.
- ^ JL، Pmertazt (1999-12-1). "NF-kappaB activation by a signaling complex containing TRAF2, TANK and TBK1, a novel IKK-related kinase". https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1171732/. The Embo Journal. مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2020. اطلع عليه بتاريخ -42021-01.
{{استشهاد ويب}}: تحقق من التاريخ في:|تاريخ الوصول=(مساعدة) وروابط خارجية في|موقع= - ^ أ ب "Involvement of the ubiquitin-like domain of TBK1/IKK-i kinases in regulation of IFN-inducible genes". The EMBO Journal. ج. 26 ع. 14: 3451–62. يوليو 2007. DOI:10.1038/sj.emboj.7601773. PMID:17599067.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط|إظهار المؤلفين=6غير صالح (مساعدة) والوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "Inhibition of TBK1 attenuates radiation-induced epithelial-mesenchymal transition of A549 human lung cancer cells via activation of GSK-3β and repression of ZEB1". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology. ج. 94 ع. 4: 362–70. أبريل 2014. DOI:10.1038/labinvest.2013.153. PMID:24468793.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط|إظهار المؤلفين=6غير صالح (مساعدة) - ^ "Small-molecule inhibitors of IκB kinase (IKK) and IKK-related kinases". Pharmaceutical Patent Analyst. ج. 2 ع. 4: 481–98. يوليو 2013. DOI:10.4155/ppa.13.31. PMID:24237125.
