أرابيكا

مورفولينو

المورفولينو، المعروف أيضًا باسم المورفولينو قليل القسيمات وفوسفوروداياميدات المورفولينو قليل القسيمات (بّي إم أوه)، هو أحد أنواع الجزيئات قليلة القسيمات (قليلة الوحدات) ويستخدم في البيولوجيا الجزيئية لتعديل التعبير الجيني. يحتوي تركيبه الجزيئي على قواعد من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (دنا) مرتبطة بركيزة من حلقات ميثيلين المورفولين المرتبطة عبر مجموعات الفوسفوروداياميدات. تمنع جزيئات المورفولينو وصول الجزيئات الأخرى إلى تتاليات صغيرة (نحو 25 قاعدة) محددة ضمن أسطح الاقتران الأساسيية للحمض النووي الريبوزي (رنا). تُستخدم جزيئات المورفولينو كأدوات بحث في علم الوراثة العكسية عن طريق إسقاط وظيفة الجينات.

تتناول هذه المقالة فقط جزيئات المورفولينو قليلة القسيمات المضادة للدلالة، وهي مشابهات للحمض النووي. يمكن أن تظهر كلمة «مورفولينو» حالات أخرى، للإشارة إلى المواد الكيميائية الحاوية على حلقة المورفولين السداسية. للمساعدة في تجنب الالتباس مع الجزيئات الأخرى الحاوية على المورفولين، عند وصف قليلات الوحدات، غالبًا ما تكتب كلمة مورفولينو بالأحرف الكبيرة كاسم تجاري، ولكن هذا الاستخدام لا يتوافق مع كافة الأدبيات العلمية. يشار إلى المورفولينو وحيد القسيمات أحيانًا باسم بّي إم أوه (اختصارًا لفوسفوروداياميدات المورفولينو قليل القسيمات)، خاصةً في الأدبيات الطبية. تعد جزئيات فيفو-مورفولينو وبّي بّي إم أوه أشكال معدلة من المورفولينو بحيث ترتبط مع مجموعات كيميائية بروابط تساهمية لتسهيل دخولها إلى الخلايا.

يتم إسقاط الموروثة عن طريق تقليل التعبير عن جين معين في الخلية. في حالة الجينات المشفرة لبروتينات، تؤدي هذه العملية عادةً إلى انخفاض كمية البروتين الموافق في الخلية. إسقاط التعبير الجيني هو طريقة للتعرف على وظيفة بروتين معين؛ بطريقة مماثلة، قد يساعد توصيل إكسون معين من إكسونات الرنا التي تشفر البروتين في تحديد وظيفة جزء البروتين المشفر بواسطة هذا الإكسون أو يمكنه أحيانًا تثبيط نشاط البروتين تمامًا. طُبقت هذه الجزيئات في الدراسات على العديد من النماذج الحية، بما في ذلك الفئران وأسماك الدانيو المخططة والضفادع وقنافذ البحر.[1] يمكن للمورفولينو أيضًا تعديل توصيل النسخ الأولي للرنا الرسول[2] أو تثبيط نضج ونشاط الرنا الميكروي.[3] تمت مراجعة تقنيات استهداف جزيئات المورفولينو للرنا وإيصالها إلى الخلايا مؤخرًا في مقال صحفي[4] وفي كتب.[5]

تعد جزيئات المورفولينو قيد التطوير كعلاجات صيدلانية تستهدف الكائنات المسببة للأمراض مثل البكتيريا[6] أو الفيروسات[7] والأمراض الوراثية.[8] تلقى عقار إيتيبليرسين القائم على المورفولينو بتطوير من شركة ساريبتا الدوائية موافقة سريعة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في سبتمبر عام 2016 لعلاج بعض الطفرات التي تسبب الحثل العضلي الدوشيني،[9] رغم أن عملية الموافقة كانت موضع جدل. تمت الموافقة على الأدوية الأخرى القائمة على المورفولينو مثل غولوديرسين وفيلتولارسين وكاسيميرسين (أيضًا لعلاج الحثل العضلي الدوشيني) من قبل إدارة الغذاء والدواء بين عامي 2019-2021.[10][11][12]

البنية

جزيئات المورفولينو عبارة عن جزيئات اصطناعية ناتجة عن إعادة نمذجة لبنية الحمض النووي الطبيعية.[13] عادةً ما تكون بطول 25 قاعدة، وترتبط بالسلاسل المكملة من الرنا أو الدنا أحادي السلسلة عن طريق الاقتران القياسي بين الأزواج القاعدية. من حيث التركيب، يكمن الاختلاف بين المورفولينو والدنا في أن جزيئات المورفولينو، رغم احتوائها قواعد من الحموض النووية المعيارية، تكون هذه القواعد مرتبطة بحلقات ميثيلين المورفولين عبر مجموعات فوسفوروداياميدات بدلًا من الفوسفات.[13] يقارن الشكل بين بنيتي شريطين، أحدهما من الرنا والآخر من مورفولينو. يؤدي استبدال الفوسفات الأنيوني بمجموعات الفوسفوروداياميدات غير المشحونة إلى منع حدوث التأين في مجال الأس الهيدروجيني الفسيولوجي الطبيعي، لذلك تكون جزيئات المورفولينو في الكائنات الحية أو الخلايا غير مشحونة. تتكون ركيزة المورفولينو بأكملها من هذه الوحدات الفرعية المعدلة.

الوظيفة

لا تسبب جزيئات المورفولينو تحلل جزيئات الرنا المستهدفة، على عكس معظم الأنواع البنيوية المضادة للدلالة (مثل الفوسفوروثيوات والحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير). بدلًا من ذلك، يعمل المورفولينو عن طريق «الحجب الفراغي»، ويرتبط بتسلسل مستهدف ضمن الرنا، ما يمنع ارتباط الجزيئات الأخرى به.[14] غالبًا ما تستخدم جزيئات المورفولينو وحيدة القسيمات للبحث في وظيفة نسخة معينة من الرنا الرسول في الجنين. يعمل علماء الأحياء التطورية على حقن المورفولينو وحيد القسيمات في بيض أو أجنة سمك الدانيو المخطط[15] والقيطم الإفريقي[16] وقنفذ البحر[17] وسمك الجداول لإنتاج أجنة مورفانتية، أو يطبقون تقنية التثقيب الكهربائي لإدخال جزيئات المورفولينو ضمن أجنة الصيصان في مراحل النمو اللاحقة.[18] مع استخدام أنظمة التوصيل المناسبة ضمن العصارة الخلوية،[19][20] يكون المورفولينو فعالًا في زرع الخلايا. يمكن لجزيئات فيفو-مورفولينو، التي ترتبط فيها القسيمات الوحيدة تساهميًا مع تشعبات توصيلية، أن تدخل الخلايا عند إعطائها جهازيًا لدى الحيوانات البالغة أو مزارع الأنسجة. [21]

التعبير الجيني الطبيعي في حقيقيات النوى

في حقيقيات النوى، يتم نسخ النسخ الأولي للرنا الرسول في النواة، وتتم إزالة الإنترونات، ثم يُنقل الرنا الرسول الناضج من النواة إلى السيتوبلازم. عادةً ما تبدأ الوحدة الفرعية الصغيرة للريبوسوم بالارتباط عند الطرف 5' من الرنا الرسول ويتم ربطها بالعديد من عوامل البدء الأخرى حقيقية النوى، ما يشكل معقد البدء. يبحث معقد البدء على طول حبلي الرنا الرسول حتى يصل إلى كودون البدء، ثم تلتصق الوحدة الفرعية الكبيرة للريبوسوم بالوحدة الفرعية الصغيرة وتبدأ ترجمة البروتين. تسمى هذه العملية التعبير الجيني؛ وهي العملية التي يتم من خلالها تحويل المعلومات الموجودة ضمن الجين، والمشفرة كسلسلة من القواعد الآزوتية في الدنا، إلى بنية بروتينية. يمكن للمورفولينو تعديل التوصيل أو تثبيط الترجمة أو تثبيط المواقع الوظيفية الأخرى على الرنا اعتمادًا على التسلسل القاعدي للمورفولينو.

== المراجع ==

مراجع

  1. ^ Heasman J (مارس 2002). "Morpholino oligos: making sense of antisense?". Developmental Biology. ج. 243 ع. 2: 209–14. DOI:10.1006/dbio.2001.0565. PMID:11884031.
  2. ^ Draper BW، Morcos PA، Kimmel CB (يوليو 2001). "Inhibition of zebrafish fgf8 pre-mRNA splicing with morpholino oligos: a quantifiable method for gene knockdown". Genesis. ج. 30 ع. 3: 154–6. DOI:10.1002/gene.1053. PMID:11477696.
  3. ^ Kloosterman WP، Lagendijk AK، Ketting RF، Moulton JD، Plasterk RH (أغسطس 2007). "Targeted inhibition of miRNA maturation with morpholinos reveals a role for miR-375 in pancreatic islet development". PLOS Biology. ج. 5 ع. 8: e203. DOI:10.1371/journal.pbio.0050203. PMC:1925136. PMID:17676975.
  4. ^ Moulton JD (2016). "Guide for Morpholino Users: Toward Therapeutics" (PDF). J Drug Discov Develop and Deliv. ج. 3 ع. 2: 1023. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2022-10-03.
  5. ^ Morpholino Oligomers. Methods in Molecular Biology (بEnglish). Humana Press (Springer). Vol. 1565. 2017. p. 284. DOI:10.1007/978-1-4939-6817-6. ISBN:978-1-4939-6815-2. S2CID:28338321.
  6. ^ Geller BL (أبريل 2005). "Antibacterial antisense". Current Opinion in Molecular Therapeutics. ج. 7 ع. 2: 109–13. PMID:15844617.
  7. ^ Deas TS، Bennett CJ، Jones SA، Tilgner M، Ren P، Behr MJ، Stein DA، Iversen PL، Kramer LD، Bernard KA، Shi PY (يوليو 2007). "In vitro resistance selection and in vivo efficacy of morpholino oligomers against West Nile virus". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. ج. 51 ع. 7: 2470–82. DOI:10.1128/AAC.00069-07. PMC:1913242. PMID:17485503.
  8. ^ McClorey G، Fall AM، Moulton HM، Iversen PL، Rasko JE، Ryan M، Fletcher S، Wilton SD (أكتوبر 2006). "Induced dystrophin exon skipping in human muscle explants". Neuromuscular Disorders. ج. 16 ع. 9–10: 583–90. DOI:10.1016/j.nmd.2006.05.017. PMID:16919955. S2CID:21338534.
  9. ^ "Press Announcements - FDA grants accelerated approval to first drug for Duchenne muscular dystrophy". إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة). 10 سبتمبر 2019. مؤرشف من الأصل في 2022-09-23.
  10. ^ Commissioner, Office of the (12 Dec 2019). "FDA grants accelerated approval to first targeted treatment for rare Duchenne muscular dystrophy mutation". FDA (بEnglish). Archived from the original on 2023-03-06. Retrieved 2019-12-14.
  11. ^ Roshmi، R. R.؛ Yokota، T. (أكتوبر 2019). "Viltolarsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy". Drugs of Today. ج. 55 ع. 10: 627–639. DOI:10.1358/dot.2019.55.10.3045038. ISSN:1699-3993. PMID:31720560. S2CID:207935659. مؤرشف من الأصل في 2023-02-18.
  12. ^ Shirley، Matt (مايو 2021). "Casimersen: First Approval". Drugs. ج. 81 ع. 7: 875–879. DOI:10.1007/s40265-021-01512-2. ISSN:1179-1950. PMID:33861387. S2CID:233248050. مؤرشف من الأصل في 2022-07-27.
  13. ^ أ ب Summerton J، Weller D (يونيو 1997). "Morpholino antisense oligomers: design, preparation, and properties". Antisense & Nucleic Acid Drug Development. ج. 7 ع. 3: 187–95. DOI:10.1089/oli.1.1997.7.187. PMID:9212909. S2CID:19372403. مؤرشف من الأصل في 2023-03-07.
  14. ^ Summerton J (ديسمبر 1999). "Morpholino antisense oligomers: the case for an RNase H-independent structural type". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. ج. 1489 ع. 1: 141–58. DOI:10.1016/S0167-4781(99)00150-5. PMID:10807004.
  15. ^ Nasevicius A، Ekker SC (أكتوبر 2000). "Effective targeted gene 'knockdown' in zebrafish". Nature Genetics. ج. 26 ع. 2: 216–20. DOI:10.1038/79951. PMID:11017081. S2CID:21451111.
  16. ^ Heasman J، Kofron M، Wylie C (يونيو 2000). "Beta-catenin signaling activity dissected in the early Xenopus embryo: a novel antisense approach". Developmental Biology. ج. 222 ع. 1: 124–34. DOI:10.1006/dbio.2000.9720. PMID:10885751.
  17. ^ Howard EW، Newman LA، Oleksyn DW، Angerer RC، Angerer LM (فبراير 2001). "SpKrl: a direct target of beta-catenin regulation required for endoderm differentiation in sea urchin embryos". Development. ج. 128 ع. 3: 365–75. DOI:10.1242/dev.128.3.365. PMID:11152635.
  18. ^ Kos R، Reedy MV، Johnson RL، Erickson CA (أبريل 2001). "The winged-helix transcription factor FoxD3 is important for establishing the neural crest lineage and repressing melanogenesis in avian embryos". Development. ج. 128 ع. 8: 1467–79. DOI:10.1242/dev.128.8.1467. PMID:11262245.
  19. ^ Morcos PA (يوليو 2001). "Achieving efficient delivery of morpholino oligos in cultured cells". Genesis. ج. 30 ع. 3: 94–102. DOI:10.1002/gene.1039. PMID:11477682.
  20. ^ Summerton JE (نوفمبر 2005). "Endo-Porter: a novel reagent for safe, effective delivery of substances into cells". Annals of the New York Academy of Sciences. ج. 1058 ع. 1: 62–75. Bibcode:2005NYASA1058...62S. DOI:10.1196/annals.1359.012. PMID:16394126. S2CID:28590429. مؤرشف من الأصل في 2023-03-15.
  21. ^ Morcos PA، Li Y، Jiang S (ديسمبر 2008). "Vivo-Morpholinos: a non-peptide transporter delivers Morpholinos into a wide array of mouse tissues". BioTechniques. ج. 45 ع. 6: 613–4, 616, 618 passim. DOI:10.2144/000113005. PMID:19238792.
مجلوبة من «https://3rabica.org/index.php?title=مورفولينو&oldid=3485695»