البروتين البرومودومين 4
 | هذه مقالة غير مراجعة. (يونيو 2020) |
An Error has occured retrieving Wikidata item for infobox
البروتين البرومودومين 4 |
البروتين الذي يحتوي على البرومودومين 4 هو بروتين يتم تشفيره في الإنسان بواسطة جين BRD4.[1] [2]
BRD4 هو عضو في عائلة BET (bromodomain ونطاق طرفي إضافي)، والذي يتضمن أيضًا BRD2 و BRD3 و BRDT.[3] يحتوي BRD4 ، على غرار أفراد عائلة BET الآخرين، على نوعين من البرومودومين يتعرفان على بقايا اللايسين الأسيتيل.[4] BRD4 لديه أيضًا نطاق C-terminal موسع مع تجانس تسلسل صغير لأفراد عائلة BET الآخرين.
التركيب
أثنين برومودومين في BRD4، يسمى BD1 وBD2، حيث تتكون من 4 ألفا اللوالب مرتبطة بنسبة 2 الحلقات.[5] يتكون هيكل المجال ET من 3 حلزونية ألفا وحلقة.[6] تم تورط مجال C-terminal لـ BRD4 في تعزيز النسخ الجيني من خلال التفاعل مع عامل استطالة النسخ P-TEFb وRNA polymerase II.[7] [8] [9]
آلية العمل
البروتين المشفر بواسطة هذا الجين متماثل مع بروتين الفأر MCAP ، الذي يرتبط بالكروموسومات أثناء الانقسام، وبروتين BRD2 (RING3) البشري، كيناز سيريون / ثريونين. يحتوي كل من هذه البروتينات على نوعين من البرومودوم، وهو شكل تسلسلي محفوظ قد يشارك في استهداف الكروماتين. وقد تورط هذا الجين كهدف كروموسوم 19 من النبات ر (15؛ 19) (Q13، p13.1)، الذي يحدد سرطان NUT خط الوسط. تم وصف متغيرين لنسخ النص البديلة. [2]
دوره في مرض السرطان
تنطوي معظم حالات سرطان خط الوسط NUT على نقل BRD4 مع جينات NUT.[10] غالبًا ما يكون BRD4 مطلوبًا للتعبير عن Myc وسرطانات الأورام الأخرى «التي تقود الورم» في سرطانات الدم بما في ذلك الورم النقوي المتعدد، وسرطان الدم النقوي الحاد وسرطان الدم الليمفاوي الحاد. [11]
BRD4 هو هدف رئيسي لمثبطات BET ، [12] [11] فئة من الأدوية الصيدلانية التي يتم تقييمها حاليًا في التجارب السريرية.
التفاعلات
والجدير بالذكر أن BRD4 يتفاعل مع P-TEFb عبر مجال التفاعل P-TEFb (PID)، وبالتالي تحفيز نشاط الكيناز الخاص به وتحفيز الفسفرة الخاصة به في مجال محطة كاربوكسي (CTD) من RNA polymerase II.[13] المراجعة الأخيرة.[14]
تم إظهار تفاعل BRD4 مع GATA1 و [15] JMJD6 و [16] RFC2 و [17] RFC3 و RFC1 و RFC4 و RFC5 .
وقد تم تضمين BRD4 أيضًا في الارتباط ببروتين تويست ثنائي الأسيتيل، وقد ثبت أن تعطيل هذا التفاعل يثبط تكوين الورم في سرطان الثدي الشبيه بالقاعدة.[18]
وقد ثبت أيضًا أن BRD4 يتفاعل مع مجموعة متنوعة من المثبطات، مثل MS417 ؛ ثبت أن تثبيط BRD4 مع MS417 يقلل من نشاط NF-κB الذي يظهر في أمراض الكلى المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية.[19] يتفاعل BRD4 أيضًا مع apabetalone (RVX-208)، [20] الذي يتم تقييمه لعلاج تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية.
المراجع
- ^ "A bromodomain protein, MCAP, associates with mitotic chromosomes and affects G(2)-to-M transition". Molecular and Cellular Biology. ج. 20 ع. 17: 6537–49. سبتمبر 2000. DOI:10.1128/MCB.20.17.6537-6549.2000. PMID:10938129.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ أ ب "Entrez Gene: BRD4 bromodomain containing 4". مؤرشف من الأصل في 2020-06-20.
- ^ "Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain". FEBS Letters. ج. 513 ع. 1: 124–8. فبراير 2002. DOI:10.1016/s0014-5793(01)03309-9. PMID:11911891.
- ^ "The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition". Molecular Cell. ج. 54 ع. 5: 728–736. يونيو 2014. DOI:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMID:24905006.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "Two faces of brd4: mitotic bookmark and transcriptional lynchpin". Transcription. ج. 4 ع. 1: 13–17. 1 يناير 2013. DOI:10.4161/trns.22542. PMID:23131666.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation". The Journal of Biological Chemistry. ج. 282 ع. 18: 13141–5. مايو 2007. DOI:10.1074/jbc.r700001200. PMID:17329240.
- ^ Itzen، F؛ Greifenberg، A. K.؛ Bösken، C. A.؛ Geyer، M (2014). "Brd4 activates P-TEFb for RNA polymerase II CTD phosphorylation". Nucleic Acids Research. ج. 42 ع. 12: 7577–90. DOI:10.1093/nar/gku449. PMID:24860166.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Jonkers، I؛ Lis، J. T. (2015). "Getting up to speed with transcription elongation by RNA polymerase II". Nature Reviews Molecular Cell Biology. ج. 16 ع. 3: 167–77. DOI:10.1038/nrm3953. PMID:25693130.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Yang، Z؛ Yik، J. H.؛ Chen، R؛ He، N؛ Jang، M. K.؛ Ozato، K؛ Zhou، Q (2005). "Recruitment of P-TEFb for stimulation of transcriptional elongation by the bromodomain protein Brd4". Molecular Cell. ج. 19 ع. 4: 535–45. DOI:10.1016/j.molcel.2005.06.029. PMID:16109377.
- ^ "Demystified molecular pathology of NUT midline carcinomas". Journal of Clinical Pathology. ج. 63 ع. 6: 492–6. يونيو 2010. DOI:10.1136/jcp.2007.052902. PMID:18552174.
- ^ أ ب Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W.; Stewart, G. (19 Jul 2013). "BET inhibition as a single or combined therapeutic approach in primary paediatric B-precursor acute lymphoblastic leukaemia". Blood Cancer Journal (بEnglish). 3 (7): e126. DOI:10.1038/bcj.2013.24. PMID:23872705.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(help) - ^ "The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition". Molecular Cell. ج. 54 ع. 5: 728–36. يونيو 2014. DOI:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMID:24905006.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "Brd4 activates P-TEFb for RNA polymerase II CTD phosphorylation". Nucleic Acids Research. ج. 42 ع. 12: 7577–7590. يوليو 2014. DOI:10.1093/nar/gku449. PMID:24860166.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Quaresma، AJ؛ Bugai A؛ Barboric M. (2016). "Cracking the control of RNA polymerase II elongation by 7SK snRNP and P-TEFb". Nucleic Acids Research. ج. 44 ع. 8: 7527–7539. DOI:10.1093/nar/gkw585. PMID:27369380. مؤرشف من الأصل في 2020-06-20.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "Bromodomain protein Brd3 associates with acetylated GATA1 to promote its chromatin occupancy at erythroid target genes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 108 ع. 22: E159–68. مايو 2011. DOI:10.1073/pnas.1102140108. PMID:21536911.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "Brd4 and JMJD6-associated anti-pause enhancers in regulation of transcriptional pause release". Cell. ج. 155 ع. 7: 1581–95. ديسمبر 2013. DOI:10.1016/j.cell.2013.10.056. PMID:24360279.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "A Mammalian bromodomain protein, brd4, interacts with replication factor C and inhibits progression to S phase". Molecular and Cellular Biology. ج. 22 ع. 18: 6509–20. سبتمبر 2002. DOI:10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002. PMID:12192049.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "Disrupting the interaction of BRD4 with diacetylated Twist suppresses tumorigenesis in basal-like breast cancer". Cancer Cell. ج. 25 ع. 2: 210–225. فبراير 2014. DOI:10.1016/j.ccr.2014.01.028. PMID:24525235.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "Down-regulation of NF-κB transcriptional activity in HIV-associated kidney disease by BRD4 inhibition". The Journal of Biological Chemistry. ج. 287 ع. 34: 28840–28851. أغسطس 2012. DOI:10.1074/jbc.M112.359505. PMID:22645123.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ "RVX-208, an inducer of ApoA-I in humans, is a BET bromodomain antagonist". PLOS ONE. ج. 8 ع. 12: e83190. 31 ديسمبر 2013. DOI:10.1371/journal.pone.0083190. PMID:24391744.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة)
روابط خارجية
- Human BRD4 genome location and BRD4 gene details page in the UCSC Genome Browser.
قراءة متعمقة
- French CA، Miyoshi I، Aster JC، Kubonishi I، Kroll TG، Dal Cin P، Vargas SO، Perez-Atayde AR، Fletcher JA (ديسمبر 2001). "BRD4 bromodomain gene rearrangement in aggressive carcinoma with translocation t(15;19)". The American Journal of Pathology. ج. 159 ع. 6: 1987–92. DOI:10.1016/S0002-9440(10)63049-0. PMC:1850578. PMID:11733348.
- Maruyama T، Farina A، Dey A، Cheong J، Bermudez VP، Tamura T، Sciortino S، Shuman J، Hurwitz J، Ozato K (سبتمبر 2002). "A Mammalian bromodomain protein, brd4, interacts with replication factor C and inhibits progression to S phase". Molecular and Cellular Biology. ج. 22 ع. 18: 6509–20. DOI:10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002. PMC:135621. PMID:12192049.
- French CA، Miyoshi I، Kubonishi I، Grier HE، Perez-Atayde AR، Fletcher JA (يناير 2003). "BRD4-NUT fusion oncogene: a novel mechanism in aggressive carcinoma". Cancer Research. ج. 63 ع. 2: 304–7. PMID:12543779.
- You J، Croyle JL، Nishimura A، Ozato K، Howley PM (أبريل 2004). "Interaction of the bovine papillomavirus E2 protein with Brd4 tethers the viral DNA to host mitotic chromosomes". Cell. ج. 117 ع. 3: 349–60. DOI:10.1016/S0092-8674(04)00402-7. PMID:15109495.
- Colland F، Jacq X، Trouplin V، Mougin C، Groizeleau C، Hamburger A، Meil A، Wojcik J، Legrain P، Gauthier JM (يوليو 2004). "Functional proteomics mapping of a human signaling pathway". Genome Research. ج. 14 ع. 7: 1324–32. DOI:10.1101/gr.2334104. PMC:442148. PMID:15231748.
- Beausoleil SA، Jedrychowski M، Schwartz D، Elias JE، Villén J، Li J، Cohn MA، Cantley LC، Gygi SP (أغسطس 2004). "Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 101 ع. 33: 12130–5. DOI:10.1073/pnas.0404720101. PMC:514446. PMID:15302935.
- Farina A، Hattori M، Qin J، Nakatani Y، Minato N، Ozato K (أكتوبر 2004). "Bromodomain protein Brd4 binds to GTPase-activating SPA-1, modulating its activity and subcellular localization". Molecular and Cellular Biology. ج. 24 ع. 20: 9059–69. DOI:10.1128/MCB.24.20.9059-9069.2004. PMC:517877. PMID:15456879.
- Baxter MK، McPhillips MG، Ozato K، McBride AA (أبريل 2005). "The mitotic chromosome binding activity of the papillomavirus E2 protein correlates with interaction with the cellular chromosomal protein, Brd4". Journal of Virology. ج. 79 ع. 8: 4806–18. DOI:10.1128/JVI.79.8.4806-4818.2005. PMC:1069523. PMID:15795266.
- Haruki N، Kawaguchi KS، Eichenberger S، Massion PP، Gonzalez A، Gazdar AF، Minna JD، Carbone DP، Dang TP (يوليو 2005). "Cloned fusion product from a rare t(15;19)(q13.2;p13.1) inhibit S phase in vitro". Journal of Medical Genetics. ج. 42 ع. 7: 558–64. DOI:10.1136/jmg.2004.029686. PMC:1736105. PMID:15994877.
- Schweiger MR، You J، Howley PM (مايو 2006). "Bromodomain protein 4 mediates the papillomavirus E2 transcriptional activation function". Journal of Virology. ج. 80 ع. 9: 4276–85. DOI:10.1128/JVI.80.9.4276-4285.2006. PMC:1472042. PMID:16611886.
- Wu SY، Lee AY، Hou SY، Kemper JK، Erdjument-Bromage H، Tempst P، Chiang CM (سبتمبر 2006). "Brd4 links chromatin targeting to HPV transcriptional silencing". Genes & Development. ج. 20 ع. 17: 2383–96. DOI:10.1101/gad.1448206. PMC:1560413. PMID:16921027.
- You J، Srinivasan V، Denis GV، Harrington WJ، Ballestas ME، Kaye KM، Howley PM (سبتمبر 2006). "Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latency-associated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on host mitotic chromosomes". Journal of Virology. ج. 80 ع. 18: 8909–19. DOI:10.1128/JVI.00502-06. PMC:1563901. PMID:16940503.
- Sénéchal H، Poirier GG، Coulombe B، Laimins LA، Archambault J (فبراير 2007). "Amino acid substitutions that specifically impair the transcriptional activity of papillomavirus E2 affect binding to the long isoform of Brd4". Virology. ج. 358 ع. 1: 10–7. DOI:10.1016/j.virol.2006.08.035. PMID:17023018.
- Olsen JV، Blagoev B، Gnad F، Macek B، Kumar C، Mortensen P، Mann M (نوفمبر 2006). "Global, in vivo, and site-specific phosphorylation dynamics in signaling networks". Cell. ج. 127 ع. 3: 635–48. DOI:10.1016/j.cell.2006.09.026. PMID:17081983.
- Abbate EA، Voitenleitner C، Botchan MR (ديسمبر 2006). "Structure of the papillomavirus DNA-tethering complex E2:Brd4 and a peptide that ablates HPV chromosomal association". Molecular Cell. ج. 24 ع. 6: 877–89. DOI:10.1016/j.molcel.2006.11.002. PMID:17189190.
- Schweiger MR، Ottinger M، You J، Howley PM (سبتمبر 2007). "Brd4-independent transcriptional repression function of the papillomavirus e2 proteins". Journal of Virology. ج. 81 ع. 18: 9612–22. DOI:10.1128/JVI.00447-07. PMC:2045424. PMID:17626100.
- Bisgrove DA، Mahmoudi T، Henklein P، Verdin E (أغسطس 2007). "Conserved P-TEFb-interacting domain of BRD4 inhibits HIV transcription". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 104 ع. 34: 13690–5. DOI:10.1073/pnas.0705053104. PMC:1959443. PMID:17690245.
