عرض مصدر تنظيم بالإنقاص وتنظيم بالزيادة

في [[علم الأحياء]] وفي سياق [[تنظيم التعبير الجيني|إنتاج]] ال[[كائن حي|كائن]] [[ناتج جيني|للنواتج الجينية]]، '''التنظيم بالإنقاص''' هو عملية تقوم فيها ال[[خلية]] بتخفيض كمية المكونات الخلوية -مثل ال[[حمض نووي ريبوزي|رنا]] وال[[بروتين]]- وذلك استجابة [[منبه (علم وظائف الأعضاء)|لمنبه]] خارجي، في المقابل تسمى العملية العكسية التي تزيد فيها الخلية كمية هذه المكونات '''بالتنظيم بالزيادة'''.

من الأمثلة على التنظيم بالإنقاص: تخفيض التعبير الخلوي عن [[مستقبل (كيمياء حيوية)|مستقبل]] معين استجابةً لزيادة في تنشيطه بواسطة جزيء -[[هرمون]] أو [[ناقل عصبي]]- وهو ما يخفض حساسية الخلية لذلك الجزيء. وهذا المثال آلية محلية الفعل ([[ارتجاع سلبي]]). من الأمثلة على التنظيم بالزيادة: استجابة خلايا ال[[كبد]] المتعرضة لجزيئات [[غريب حيوي|دخيلة حيوية]] مثل [[مركبات ثنائي بنزو الديوكسين متعددة الكلور|الديوكسين]]. في تلك الحالة، تزيد خلايا الكبد من إنتاجها لإنزيمات [[سيتوكروم بي450]] التي تزيد من تفكيك هذه الجزيئات الدخيلة.

قد ينشأ تنظيم الرنا أو البروتين بالإنقاص أو بالزيادة بسبب تغيرٍ [[علم التخلق|فوق جيني]]. يمكن أن يكون التغير فوق الجيني دائما أو نصف دائم في نَسَب [[خلية جسدية|الخلية الجسدية]]، ويمكن أن يسبب مثل هذا التغير فوق الجيني في تعبير جديد عن الرنا أو البروتين لا يستجيب للمنبهات الخارجية. يمكن أن يحدث هذا -على سبيل المثال- أثناء إدمان العقاقير أو [[الوراثة اللاجينية للسرطان|تطور السرطان]].
== تنظيم المستقبلات بالإنقاص والزيادة ==
لدى جميع الكائنات الحية القدرة على استقبال ومعالجة الإشارات الناشئة خارج [[غشاء خلوي|أغشيتها]]، وتفعل ذلك بواسطة بروتينات تسمى [[مستقبل (كيمياء حيوية)|المستقبلات]] والتي تتواجد عادة في سطح الخلية مدمجة في الغشاء البلازمي. حين تتآثر الإشارات مع مستقبل معين، يقوم الأخير بتوجيه الخلية للقيام بعملية ما مثل: [[انقسام الخلية|الانقسام]]، [[موت الخلايا|الموت]] أو السماح بإنتاج جزيئات أو دخولها للخلية أو خروجها منها. تعتمد قدرة الخلية في الاستجابة لإشارة كيميائية على تواجد المستقبلات المخصصة لاستقبال تلك الإشارة، وكلما زاد عدد المستقبلات المتخصصة لإشارة كيميائية معينة، زادت قدرة الخلية على الاستجابة لها.

تُخلَّق المستقبلات -أو [[تعبير جيني|يُعبر عنها]]- من تعليمات موجودة في [[حمض نووي ريبوزي منقوص الأكسجين|دنا]] الخلية، ويمكن زيادة عددها -تنظيمها بالزيادة- حين تكون الإشارة ضعيفة، أو إنقاص عددها -تنظيمها بالإنقاص- حين تكون الإشارة قوية.<ref>{{استشهاد ويب|عنوان=Explain To Me: Receptor Upregulation/Downregulation|مسار=http://meandmymastcells.com/explain-to-me-receptor-upregulationdownregulation/|تاريخ الوصول=7 January 2017| مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20200803002838/http://ww25.meandmymastcells.com/explain-to-me-receptor-upregulationdownregulation/?subid1=20200730-1243-08ac-94db-f7abaade1934 | تاريخ أرشيف = 3 أغسطس 2020 }}</ref> يمكن أن تُنظَّم أعداد المستقبلات بالزيادة أو الإنقاص أيضا بواسطة تعديل أنظمة تفكيك المستقبلات حين تزول حاجة الخلية إليها.

يحدث تنظيم المستقبلات بالإنقاص حين تتعرض المستقبلات بشكل مزمن لكمية كبيرة من [[ربيطة (كيمياء حيوية)|الربيطة]] سواء من وسيط [[تنشؤ داخلي|داخلي المنشأ]] أو عقار [[تنشؤ خارجي|خارجي المنشأ]]، وينتج عن ذلك إزالة تحسس أو [[إدخال خلوي|استدخال]] مستحثٌ بالربيطة لذلك المستقبل. عادة ما يحدث هذا الأمر لمستقبلات الهرمون الحيوانية. من جهة أخرى، يمكن أن ينتج عن تنظيم المستقبلات بالزيادة خلايا شديدة الحساسية خاصة بعد التعرض المتكرر لعقار [[مناهضة (أدوية)|مناهض]] أو غياب طويل للربيطة.

يمكن أن تسبب بعض [[ناهض (علم الأدوية)|ناهضات المستقبلات]] تنظيما بالإنقاص لمستقبلاتها الخاصة، في حين أن معظم مناهضات المستقبلات تنظم بالزيادة مستقبلاتها الخاصة بشكل مؤقت. عادة ما يسبب الاختلال الذي تُحدثه هذه التغيرات [[أعراض انسحابية|أعراضا انسحابية]] عند التوقف عن تناول العقار بعد تناوله لمدة طويلة. يمكن لاستخدام مناهضات مستقبلات معينة أن يلحق الضرر بالمستقبلات بشكل أسرع من تنظيمها بالزيادة (استدخال المستقبلات بسبب المناهضة).

يمكن أن يحدث التنظيم بالإنقاص والتنظيم بالزيادة كذلك استجابة ل[[ذيفان]]ات أو [[هرمون]]ات، ومن الأمثلة على التنظيم بالزيادة أثناء الحمل: الهرمونات التي تجعل خلايا ال[[رحم]] أكثر حساسية لل[[أوكسايتوسين]].
=== مثال: تنظيم مستقبل الإنسولين بالإنقاص ===
تحفز مستويات هرمون ال[[إنسولين]] العالية في الدم تنظيما بالإنقاص للمستقبلات الخاصة به.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=On the Mechanism of Ligand-induced Down-Regulation of Insulin Receptor Level in the Liver Cel|صحيفة=The Journal of Biological Chemistry|المجلد=256}}</ref> حين يرتبط الإنسولين بمستقبلاته على سطح الخلية، فإن مركب الإنسولين-مستقبل يخضع [[إدخال خلوي|للإدخال الخلوي]] وكنتيجة لذلك تهاجمه الإنزيمات [[جسيم حال|اليحلولية]] داخل الخلوية.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة |الأخير1=Zaliauskiene |الأول1=Lolita |الأخير2=Kang |الأول2=Sunghyun |الأخير3=Brouillette |الأول3=Christie G.|الأخير4=Lebowitz|الأول4=Jacob |الأخير5=Arani|الأول5=Ramin B.|الأخير6=Collawn |الأول6=James F. |تاريخ=2016 |عنوان=Down-Regulation of Cell Surface Receptors Is Modulated by Polar Residues within the Transmembrane Domain|صحيفة=Molecular Biology of the Cell |المجلد=11 |العدد=8 |صفحات=2643–2655 |issn=1059-1524 |pmc=14946 |pmid=10930460|doi=10.1091/mbc.11.8.2643}}</ref> يوفر استدخال جزييئات الإنسولين مسارا لتفكيك هذا الهرمون وكذلك تنظيم عدد المواقع (المستقبلات) المتوفرة التي يرتبط بها على سطح الخلية.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|الأخير=Carpentier|الأول=J.-L.|عنوان=Insulin receptor internalization: molecular mechanisms and physiopathological implications|صحيفة=Diabetologia|لغة=en|المجلد=37|العدد=2|صفحات=S117–S124|doi=10.1007/BF00400835|pmid=7821727|issn=0012-186X|سنة=1994|doi-access=free}}</ref> في البلازما التي يكون فيها الإنسولين عالي التركيز، يتم تخفيض مستقبلات الإنسولين تدريجيا عبر معدل استدخال وتفكيك متسارع يُحدثه ارتباط هرموني متزايد.<ref name=":0">{{استشهاد بكتاب|مسار= https://books.google.com/books?id=BR8KAAAAQBAJ&pg=PA278&lpg=PA278&dq=At+high+plasma+concentrations,+the+number+of+surface+receptors+for+insulin+is+gradually+reduced+by+the+accelerated+rate+of+receptor+internalization+and+degradation+brought+about+by+increased+hormonal+binding#v=onepage |عنوان=Animal Physiology: From Genes to Organisms |الأخير1=Sherwood |الأول1=Lauralee |الأخير2=Klandorf |الأول2=Hillar |الأخير3=Yancey |الأول3=Paul |تاريخ=2012-01-01 |ناشر=Cengage Learning |isbn=978-1133709510 |لغة=en|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20201007104747/https://books.google.com/books?id=BR8KAAAAQBAJ&pg=PA278&lpg=PA278&dq=At+high+plasma+concentrations,+the+number+of+surface+receptors+for+insulin+is+gradually+reduced+by+the+accelerated+rate+of+receptor+internalization+and+degradation+brought+about+by+increased+hormonal+binding#v=onepage/|تاريخ أرشيف=2020-10-07|حالة المسار=live}}</ref> معدل [[اصطناع حيوي|تخليق]] مستقبلات جديدة داخل [[شبكة إندوبلازمية|الشبكة الإندوبلازمية]] ودمجها في الغشاء البلازمي لا يواكب معدل تفكيكها، ومع مرور الوقت تُخفِّض الخسارة الذاتية لمستقبلات الإنسولين حساسية الخلايا المستهدفة لتراكيز الإنسولين العالية.<ref name=":0" />

هذه العملية موضحة بمواقع مستقبل الإنسولين على الخلايا المستهدفة، على سبيل المثال: خلايا الكبد لدى أفراد [[سكري النوع الثاني|سكري النوع 2]].<ref>{{استشهاد بدورية محكمة |الأخير1=Fröjdö|الأول1=Sara |الأخير2=Vidal|الأول2=Hubert|الأخير3=Pirola |الأول3=Luciano|تاريخ=2009-02-01 |عنوان=Alterations of insulin signaling in type 2 diabetes: A review of the current evidence from humans|مسار= |صحيفة=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease|المجلد=1792 |العدد=2|صفحات=83–92 |doi=10.1016/j.bbadis.2008.10.019 |pmid=19041393|doi-access=free}}</ref> بسبب مستويات ال[[جلوكوز|غلوكوز]] المرتفعة في الدم لدى الأفراد زائدي الوزن، يجب على [[خلية بيتا|خلايا بيتا]] ([[جزيرات البنكرياس|جزر لانغرهانس]]) في ال[[بنكرياس]] إفراز الإنسولين أكثر من العادة لتلبية المتطلبات وتحقيق ال[[استتباب]] في مستوى الغلوكوز بالدم.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|الأخير=Wilcox|الأول=Gisela|تاريخ=2016-11-20 |عنوان=Insulin and Insulin Resistance|صحيفة=Clinical Biochemist Reviews|المجلد=26|العدد=2|صفحات=19–39 |issn=0159-8090 |pmc=1204764 |pmid=16278749}}</ref> الزيادة شبه الثابتة لمستويات الإنسولين في الدم نتيجة مجهودٍ لمواكبة زيادة مستويات الغلوكوز في الدم -والتي تسبب تنظيما بالإنقاص لمواقع المستقبلات في خلايا الكبد وتخفض عدد مستقبلات الإنسولين- تزيد مقاومة الفرد للإنسولين عبر تخفيض الحساسية له.{{بحاجة لمصدر}} ويمكن رؤية انخفاض الحساسية في استمرار عملية [[استحداث الجلوكوز]] في الكبد حين تكون مستويات الغلوكوز مرتفعة. هذه هي العلمية الأكثر شيوعا لمقاومة الإنسولين، والتي تؤدي إلى بدء حدوث [[السكري]] لدى البالغين.<ref>{{استشهاد ويب|مسار= http://journal.diabetes.org/diabetesspectrum/00v13n3/pg132.htm|عنوان=Protein Controversies in Diabetes|موقع=journal.diabetes.org|تاريخ الوصول=2016-11-20|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20201007104752/http://journal.diabetes.org/diabetesspectrum/00v13n3/pg132.htm/|تاريخ أرشيف=2020-10-07|حالة المسار=live}}</ref>

يمكن رؤية مثال آخر في [[سكري كاذب|مرض السكري الكاذب]]، التي تصبح فيه الكليتين غير حساستين لل[[فازوبرسين]].

== التنظيم بالإنقاص والتنظيم بالزيادة في إدمان العقاقير ==
أشارت الدراسات المبنية على العائلات، التبني، والتوائم وجود مكون وراثي قوي (50%) للتعرض وقابلية إدمان تعاطي العقاقير.<ref name="pmid29478612">{{استشهاد بكتاب |عدة مؤلفين=Walker DM, Nestler EJ |عنوان=Neuroepigenetics and addiction |صحيفة=Handb Clin Neurol |المجلد=148 |العدد= |صفحات=747–765 |تاريخ=2018 |pmid=29478612 |pmc=5868351 |doi=10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X |مسار=|سلسلة=Handbook of Clinical Neurology |isbn=9780444640765 }}</ref> خاصة بين الأفراد المعرضين وراثيا لهذا الأمر. يسبب التعرض المتكرر لتناول العقاقير التي يمكن إساءة تناولها في المراهقة أو البلوغ الإدمانَ عبر إحداث تنظيم بالإنقاص أو تنظيم بالزيادة مستقرٍ في التعبير عن جينات وجزيئات [[حمض ريبوزي نووي ميكروي|رنا ميكروية]] محددة عبر تغيرات [[علم التخلق|فوق جينية]].<ref name=Nestler2014>{{استشهاد بدورية محكمة |عدة مؤلفين=Nestler EJ |عنوان=Epigenetic mechanisms of drug addiction |صحيفة=Neuropharmacology |المجلد=76 Pt B |العدد= |صفحات=259–68 |تاريخ=January 2014 |pmid=23643695 |pmc=3766384 |doi=10.1016/j.neuropharm.2013.04.004 |مسار=}}</ref> تم إثبات أن هذه التنظيمات بالإنقاص والزيادة تحدث في مناطق [[نظام المكافأة في الدماغ|المكافأة بالدماغ]] مثل [[نواة متكئة|النواة المتكئة]].<ref name=Nestler2014 /> ( على سبيل المثال طالع {{وإو|علم ما فوق جينات إدمان الكوكايين|Epigenetics of cocaine addiction}}).

== التنظيم بالإنقاص والتنظيم بالزيادة في السرطان ==
يبدو أن تضرر الدنا هو السبب الرئيسي وراء حدوث السرطان.<ref name="pmid18403632">{{استشهاد بدورية محكمة |عدة مؤلفين=Kastan MB |عنوان=DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture |صحيفة=Mol. Cancer Res. |المجلد=6 |العدد=4 |صفحات=517–24 |سنة=2008 |pmid=18403632 |doi=10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 |مسار=|doi-access=free }}</ref><ref name=BernsteinPrasad>{{استشهاد بكتاب |الأخير1= Bernstein |الأول1=C |الأخير2=Prasad |الأول2=AR |الأخير3=Nfonsam |الأول3=V |الأخير4=Bernstein |الأول4=H. |سنة=2013 |الفصل= Chapter 16: DNA Damage, DNA Repair and Cancer |عنوان= New Research Directions in DNA Repair |محرر-الأول=Clark |محرر-الأخير=Chen |isbn=978-953-51-1114-6|صفحة=413}}</ref> إذا اعتل [[ترميم الدنا]] الدقيق فإن تضررات الدنا تتراكم وحين لا يتم إصلاحها يمكن أن تؤدي إلى أخطاء و[[طفرة (أحياء)|طفرات]] أثناء [[تضاعف الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين|تضاعف الدنا]] بسبب {{ام||}}[[:en:DNA repair#Translesion synthesis|التخليق عبر الضرر]] الميّال للخطأ. يزيد تضرر الدنا كذلك من التغيرات [[علم التخلق|فوق الجينية]] بسبب أخطاءٍ أثناء ترميم الدنا.<ref name="pmid18704159">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB | عنوان = Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island | صحيفة = PLOS Genet. | المجلد = 4 | العدد = 8 | صفحات = e1000155 | سنة = 2008 | pmid = 18704159 | pmc = 2491723 | doi = 10.1371/journal.pgen.1000155 | محرر1-الأخير = Lee | محرر1-الأول = Jeannie T }}</ref><ref name="pmid17616978">{{استشهاد بدورية محكمة |عدة مؤلفين=Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV | عنوان = DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation | صحيفة = PLOS Genet. | المجلد = 3 | العدد = 7 | صفحات = e110 |تاريخ=July 2007 | pmid = 17616978 | pmc = 1913100 | doi = 10.1371/journal.pgen.0030110 }}</ref> يمكن أن ينشأ السرطان عن هذه الطفرات والتغيرات فوق الجينية (طالع [[:en:Neoplasm#Malignant neoplasms|الأورام الخبيثة]]). وعليه من المحتمل أن التنظيم بالإنقاص أو التنظيم بالزيادة لجينات الدنا التي تم إصلاحها سبب مركزي في تطور السرطان.<ref name=Hagan>{{استشهاد بدورية محكمة |عدة مؤلفين=O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB |عنوان=Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island |صحيفة=PLOS Genetics |المجلد=4 |العدد=8 |صفحات=e1000155 |سنة=2008 |pmid=18704159 |pmc=2491723 |doi=10.1371/journal.pgen.1000155}}</ref><ref name=Cuozzo>{{استشهاد بدورية محكمة |عدة مؤلفين=Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T |عنوان=DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation |صحيفة=PLOS Genetics |المجلد=3 |العدد=7 |صفحات=e110 | تاريخ=July 2007 |pmid=17616978 |pmc=1913100 |doi=10.1371/journal.pgen.0030110|إظهار المؤلفين=etal}}</ref>

كما هو مذكور في {{وإو|تنظيم النسخ في السرطان|Downregulation and upregulation}}، يحدث تنظيمٌ بالإنقاصِ فوق جينيٍ لجينِ ترميم الدنا {{وإو|لغ=en|تر=O-6-methylguanine-DNA methyltransferase|عر=O-6-ميثيل غوانين- ناقلة ميثيل الدنا|نص=MGMT}} في 93% من [[سرطان المثانة|سرطانات المثانة]]، 88% من [[سرطان المعدة|سرطانات المعدة]]، 74% من [[سرطان الغدة الدرقية|سرطانات الغدة الدرقية]]، 40%-90% من [[سرطان القولون|سرطانات القولون]] و50% من [[ورم الدماغ|سرطانات الدماغ]].{{بحاجة لمصدر}}. بالمثل، يحدث تنظيم بالإنقاص فوق جيني للجين [[LIG4]] في 82% من سرطانات القولون وتنظيم بالإنقاص فوق جيني للجين [[NEIL1]] في 62% من [[سرطان الرأس والعنق|سرطانات الرأس والعنق]] وفي 42% من [[سرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا|سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا]].

يحدث تنظيم بالزيادة فوق جيني لجيني ترميم الدنا [[PARP1]] و{{وإو|لغ=en|تر=Flap structure-specific endonuclease 1|عر=نوكلياز داخلي متخصص- سدلي الشكل 1|نص=FEN1}} في العديد من السرطانات. PARP1 وFEN1 جينان ضروريان لمسار ترميم الدنا الميال للخطأ والمحدث للطفرات المسمى {{وإو|ربط النهاية المتوسط بالتماثل الميكروي|Microhomology-mediated end joining}}. إذا تم تنظيم هذا المسار بالزيادة، فإن الطفرات الزائدة التي يسببها يمكن أن تؤدي إلى السرطان.يُعبر عن PARP1 بالزيادة في [[ابيضاض الدم|ابيضاضات الدم]] (اللوكيميات) المنشطة ب[[كيناز التيروسين]]، في [[ورم الخلايا البدائية العصبية]]، في أورام الخصييتين و[[خلية جنسية|الخلايا الجنسية]] الأخرى، وفي [[ساركومة يوينغ]].{{بحاجة لمصدر}} يُنظم جين FEN1 بالزيادة في معظم سرطانات الثدي، البروستات، المعدة، البنكرياس، الرئة وورم الخلايا البدائية العصبية.{{بحاجة لمصدر}}

== المراجع ==
{{مراجع|محاذاة=نعم}}
{{شريط بوابات|علم الأحياء الخلوي والجزيئي|كيمياء حيوية}}
{{علم الأحياء الجزيئي}}
{{روابط شقيقة}}
[[تصنيف:علم الأحياء الجزيئي]]
[[تصنيف:علم الأحياء الخلوي]]
[[تصنيف:علم الوراثة]]