عبد العزيز: بوت: إصلاح التحويلات

2023-03-17T01:25:40Z

بوت: إصلاح التحويلات

صفحة جديدة

[[ملف:Lipid_A.png|تصغير|328x328بك|التركيب الكيميائي لليبيد A كالمتعارف عليه في البكتريا [[إشريكية قولونية|الإشريكية القولونية]]<ref name="Raetz2009">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Discovery of new biosynthetic pathways: the lipid A story|صحيفة=Journal of Lipid Research|سنة=2009|صفحات=S103–S108|مؤلف2=Guan, Ziqiang|مؤلف3=Ingram, Brian O.|مؤلف4=Six, David A.|مؤلف5=Song, Feng|مؤلف6=Wang, Xiaoyuan|مؤلف7=Zhao, Jinshi|مؤلف1=Raetz, Christian R. H.}}</ref>]]
يكون '''ليبيد A الدهني (بالإنجليزية: Lipid A) '''الجزء الذي يملك خصائص الذيفان الداخلي (بالإنجليزية: endotoxin)، ويعتبر المسؤول عن [[تأثير سمي|سمية]] [[بكتيريا سلبية الغرام|البكتيريا سالبة الجرام]]. ويشكل هذا الدهن الطبقة الداخلية (العميقة) من الطبقات الثلاثة المكونة للغشاء عديد السكاريد الدهني (بالإنجليزية: lipopolysaccharide-اختصاراً LPS) لهذه الأنواع من البكتريا، ويعرف أيضا بالذيفان الداخلي، [[كاره للماء|حيث له طبيعة كاره]] للماء، وتسمح هذه الميزة لارتباط عديد السكاريد الدهني LPS إلى الغشاء الخارجي.<ref name="Raetz">{{استشهاد بدورية محكمة|مسار=http://arjournals.annualreviews.org/doi/abs/10.1146%2Fannurev.biochem.71.110601.135414?cookieSet=1|عنوان=Lipopolysaccharide endotoxins|صحيفة=Annu Rev Biochem|العدد=1|سنة=2002|المجلد=71|صفحات=635–700|تنسيق=abstract|عدة مؤلفين=Raetz C, Whitfield C|pmid=12045108|doi=10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414|pmc=2569852| مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20190912071721/https://www.annualreviews.org/action/cookieAbsent | تاريخ أرشيف = 12 سبتمبر 2019 }}</ref> وبالرغم من الأضرار السامة والمؤثرة له، تعتبر حساسية الجهاز المناعي لدى الإنسان لليبيد A الدهني من أهم العوامل للاستجابة المناعية لعدوى بكتريا سالبة الجرام، ومن العناصر أيضاً الناجحة في مكافحة العدوى.<ref name="pmid11948150">{{استشهاد بدورية محكمة|مسار= https://jb.asm.org/content/184/9/2379.long|عنوان=Endotoxin of Neisseria meningitidis composed only of intact lipid A: inactivation of the meningococcal 3-deoxy-D-manno-octulosonic acid transferase|تاريخ=May 2002|صحيفة=J. Bacteriol.|العدد=9|المجلد=184|صفحات=2379–88|عدة مؤلفين=Tzeng YL, Datta A, Kolli VK, Carlson RW, Stephens DS|pmid=11948150|pmc=134985|doi=10.1128/JB.184.9.2379-2388.2002|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20191214093640/http://jb.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11948150|تاريخ أرشيف=2019-12-14}}</ref>

== التركيب الكيميائي ==
يتكون ليبيد A من وحدتين من [[جلوكوزامين|الجلوكوزامين]] (الكربوهيدرات/السكر) على شكل ارتباط وحدة بيتا (1→6)، مع اتصال سلاسل acyl ("[[حمض دهني|الأحماض الدهنية]]")، وتحتوي عادة على مجموعة واحدة من [[فوسفات|الفوسفات]] على كل جزء من [[سكريات|الكربوهيدرات]].

يحتوي التركيب المثالي لليبيد A والمحفز للمناعة على تقريبا 6 من سلاسل acyl الدهنية. تعتبر أربعة من سلاسل acyl والمتصلة مباشرة بالسكريات الجلوكوزامين من نوع سلاسل acyl بيتا هيدروكسي، وهي عادة ما بين 10 إلى 16 كربونات في الطول. بالإضافة إلى اثنين من سلاسل acyl غالبا ما ترتبط ببيتا هيدروكسي. على سبيل المثال، يتكون ليبيد A في بكتريا ال<nowiki/>[[إشريكية قولونية|إشريكية القولونية]] عادة من أربعة سلاسل acyl الهيدروكسية ذات الموقع C14 والمتصلة مباشرة بالسكريات الجلوكوزامين، وواحدة من كل ذات الموقع C14 و C12 والمتصلة بمجموعة بيتا الهيدروكسي.

وقد تم اكتشاف المسار الحيوي لتركيب ليبيد A في بكتريا الإشريكية القولونية من قبل عمل الباحث Christian R. H. Raetz منذ 32 عاما. وكذلك اهتم علماء آخرون في دراسة تركيب وتأثير ليبيد A على الخلايا حقيقية النواة، حيث بدء من قبل مجموعات من أوتو ويستفال، كريس Galanos ، إرنست T. Rietschel وهاجيمي تاكاهاشي منذ 1960s
(Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969)(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).
.

== التركيب الحيوي ==
[[ملف:LipidASynth1.gif|مركز|تصغير|700x700بك|تركيب المصدر الأولي UDP-diacylglucosamine المكون لليبيد Lipid A <ref name="King">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Lipopolysaccharide biosynthesis in Pseudomonas aeruginosa|صحيفة=Innate Immunity|العدد=5|سنة=2009|المجلد=15|صفحات=261–312|مؤلف2=Kocíncová, Dana|مؤلف3=Westman, Erin L|مؤلف4=Lam, Joseph S|مؤلف1=King, Jerry D|doi=10.1177/1753425909106436|pmid=19710102}}</ref>]]
[[ملف:LipidASynth2.gif|مركز|تصغير|700x700بك|تركيب Lipid IVa]]

== تثبيط وتنشيط الاستجابة المناعية ==
يعزى العديد من العوامل المهمة والقادرة على تنشيط المناعة ضد عديد السكاريد الدهني LPS إلى احتوائه على ليبيد A. فهو يعتبر محفز قوي جدا ومنبه للجهاز [[جهاز مناعي|المناعي]]، بحيث يقوم على تفعيل الخلايا (على سبيل المثال، خلايا مناعية [[خلية وحيدة|وحيدة]] أو خلايا كبيرة ملتهمة (بلعمية/[[خلية بلعمية كبيرة|الضامة]])) في كميات من [[قيم أسية (كتلة)|picogram]] في المليلتر.

لكن الإفراط في رد الفعل المناعي قد يكون خطيرًا، وذلك حين تكون موجودة في الجسم بتركيزات عالية ضد عدوى سلبية الجرام البكتيري، فقد تؤذي أنسجة المضيف وتسبب صدمة وموت، بما يعرف «خارج السيطرة» للاستجابة المناعية.

على العكس، حين يحتوي ليبيد A على عدد أقل من سلاسل acyl (على سبيل المثال؛ أربعة) يمكن أن يكون بمثابة مثبط للجزء المناعي الناجم عن البكتيريا سالبة الجرام، ومن أمثلة عليه المثبطات الاصطناعية التي تعرف بالإنجليزية (Eritoran)، حيث كانت ضمن التجارب السريرية من أجل الوقاية من الآثار الضارة الناجمة عن عدوى بكتريا [[بكتيريا سلبية الغرام|سلبية الجرام]]. لكن تم مؤخراً ايقاف هذه المحاولات لعدم فعالية الكفاءة لها لدى المرضى الذين يعانون من التسمم الحاد.<ref>[https://jamanetwork.com/crawlprevention/governor?content=%2farticle.aspx%3farticleid%3d1669798 Effect of Eritoran, an Antagonist of MD2-TLR4, on Mortality in Patients With Severe SepsisThe ACCESS Randomized Trial | Critical Care Medicine | JAMA | The JAMA Network] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20160816120433/http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1669798 |date=16 أغسطس 2016}}</ref>

من ناحية أخرى، يمكن أن تستخدم النسخ المعدلة من تركيب ليبيد A كمكونات [[لقاح|لقاحية]] (اللقاحات المساعدة بالإنجليزية:adjuvants) لتحسين تأثيرها.<ref name="Coler">{{استشهاد بدورية محكمة|مسار= http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0016333|عنوان=Development and Characterization of Synthetic Glucopyranosyl Lipid Adjuvant System as a Vaccine Adjuvant|صحيفة=PLoS ONE|العدد=1|سنة=2010|المجلد=6|صفحات=e16333|bibcode=2011PLoSO...616333C|مؤلف2=Bertholet S|مؤلف3=Moutaftsi M|مؤلف4=Guderian JA|مؤلف5=Windish HP|إظهار المؤلفين=etal|مؤلف=Coler RN|pmid=21298114|pmc=3027669|doi=10.1371/journal.pone.0016333|name-list-format=vanc|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20130316093131/http://www.plosone.org:80/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0016333|تاريخ أرشيف=2013-03-16}}</ref> وقد رخصت إدارة الأغذية والعقاقير FDA مركب مشتق من ليبيد A(بالإنجليزية:Monophosphorylated lipid A -اختصاراًMPL)، حيث يتكون من مجموعة غير متجانسة من خليط لبييد A من بكتريا''Salmonella'' ''minnesota'' (''ال<nowiki/>[[سلمونيلا|سالمونيلا]] مينيسوتا)'' R595. والجدير بالذكر تفتقر الأنواع الرئيسية المشتقة من ليبيد A في مركب MPL إلى واحد من مجوعتي الفوسفات وخمسة من سلاسل acyl . وقد أشارت تجارب أخرى إلى أن إزالة واحد أو اثنين من سلاسل acyl من تركيب ليبيد A الأساسي قد يؤدي بشكل كبير إلى تقليل تنشيط الجسميات الالتهابية.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|مسار= https://www.pnas.org/content/110/4/1464|عنوان=Modulating the innate immune response by combinatorial engineering of endotoxin|تاريخ=2013-01-22|صحيفة=Proceedings of the National Academy of Sciences|العدد=4|المجلد=110|صفحات=1464–1469|لغة=en|bibcode=2013PNAS..110.1464N|issn=0027-8424|الأخير=Needham|الأول=Brittany D.|الأول2=Sean M.|الأخير2=Carroll|الأول3=David K.|الأخير3=Giles|الأول4=George|الأخير4=Georgiou|الأول5=Marvin|الأخير5=Whiteley|الأول6=M. Stephen|الأخير6=Trent|doi=10.1073/pnas.1218080110|pmc=3557076|pmid=23297218|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20180901215924/http://www.pnas.org/content/110/4/1464|تاريخ أرشيف=2018-09-01}}</ref>

يعتمد النشاط البيولوجي لعديد السكاريد الدهني LPS على التركيب الكيميائي لجزءه ليبيد A. يعتبر، في المقام الأول، المستقبِل شبيه الجين العظيم4 (TLR4) مطلوب لاستشعار عديد السكاريد الدهني LPS لتفعيل دور [[مناعة فطرية|المناعة الفطرية]] ضد [[بكتيريا سلبية الغرام|البكتيريا سالبة الجرام]] في الجسم. وهي من الأنظمة الدفاعية الهامة إكلينيكيا لمستقبلات TLR4/MD-2ضد أنواع ليبيد A المميزة. قد تحور [[بكتيريا ممرضة|البكتيريا المسببة للأمراض]] عديد السكاريد الدهني LPS بواسطة تقليل النشاط البيولوجي من جزءه ليبيد A وذلك لمنع الكشف عنه من الجهاز المناعي الفطري وبالتالي عدم قدرة مستقبلات TLR4/MD-2 المعقدة على استشعاره، مما يؤدي إلى عدم الاستجابة المناعية للمضيف وزيادة خطر انتشار البكتيريا في الجسم. من ناحية أخرى، قد لا تتمكن مركبات ليبيد A على إحداث صدمة تعفن الدم في المرضى الأكثر قابلية للمرض، مما يجعل المضاعفات الناجمة عن العدوى أكثر سيطرة. إن إدراك أفضل في فهم التراكيب المختلفة لجزء بسيط في التشكيلات الهيكلية المختلفة لليبيد A قد يضيف الكثير من المفاهيم والحلول التي بدروها تساهم في عملية تطوير آليات الاستجابة المناعية.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Structural Relationship of the Lipid A Acyl Groups to Activation of Murine Toll-Like Receptor 4 by Lipopolysaccharides from Pathogenic Strains of Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa.|تاريخ=2015|صحيفة=Frontiers in Immunology|المجلد=6|صفحات=595|الأول1=K|الأول2=N|الأخير2=Arbatsky|الأول3=A|الأخير3=Molinaro|الأول4=A|الأخير4=Palmigiano|الأول5=R|الأخير5=Shaikhutdinova|الأول6=M|الأخير6=Shneider|الأول7=G|الأخير7=Pier|الأول8=A|الأخير8=Kondakova|الأول9=E|الأخير9=Sviriaeva|الأخير1=Korneev|الأخير10=Sturiale|الأول10=L|الأخير11=Garozzo|الأول11=D|الأخير12=Kruglov|الأول12=A|الأخير13=Nedospasov|الأول13=S|الأخير14=Drutskaya|الأول14=M|الأخير15=Knirel|الأول15=Y|الأخير16=Kuprash|الأول16=D|doi=10.3389/fimmu.2015.00595|pmid=26635809}}</ref>

== آلية تفعيل الخلايا ==
قد تم الإشارة أن ليبيد A (وعديد السكاريد الدهني LPS) قادر على لتنشيط الخلايا عبر تنشيط مستقبِل TLR4 وMD-2 و CD14 على سطح الخلية.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|مسار= https://science.sciencemag.org/content/282/5396/2085|عنوان=Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mice: Mutations in Tlr4 Gene|تاريخ=1998-12-11|صحيفة=Science|العدد=5396|المجلد=282|صفحات=2085–2088|لغة=en|bibcode=1998Sci...282.2085P|issn=0036-8075|الأخير=Poltorak|الأول=Alexander|الأول2=Xiaolong|الأخير2=He|الأول3=Irina|الأخير3=Smirnova|الأول4=Mu-Ya|الأخير4=Liu|الأول5=Christophe Van|الأخير5=Huffel|الأول6=Xin|الأخير6=Du|الأول7=Dale|الأخير7=Birdwell|الأول8=Erica|الأخير8=Alejos|الأول9=Maria|الأخير9=Silva|doi=10.1126/science.282.5396.2085|pmid=9851930|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20191016174112/https://science.sciencemag.org/content/282/5396/2085|تاريخ أرشيف=2019-10-16}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|مسار= https://www.nature.com/articles/nature07830|عنوان=The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4–MD-2 complex|صحيفة=Nature|العدد=7242|المجلد=458|صفحات=1191–1195|bibcode=2009Natur.458.1191P|الأخير=Park|الأول=Beom Seok|الأول2=Dong Hyun|الأخير2=Song|الأول3=Ho Min|الأخير3=Kim|الأول4=Byong-Seok|الأخير4=Choi|الأول5=Hayyoung|الأخير5=Lee|الأول6=Jie-Oh|الأخير6=Lee|doi=10.1038/nature07830|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20191214093647/http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature07830|تاريخ أرشيف=2019-12-14}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=The sole gateway to endotoxin response: how LPS was identified as Tlr4, and its role in innate immunity|تاريخ=2001-04-01|صحيفة=Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals|العدد=4 Pt 2|المجلد=29|صفحات=474–478|issn=0090-9556|الأخير=Beutler|الأول=B.|الأول2=A.|الأخير2=Poltorak|pmid=11259335}}</ref> وبالتالي [[مشابه بنيوي|النظير]] لليبيد A مثل عقار إريتوران eritoran يمكن أن تكون بمثابة عقار محدد للغاية يثبط مستقبلات TLR4. ويجرى تطوير هذه الأدوية لعلاج الإفراط في الاستجابات الالتهابية لعدوى البكتيريا سالبة الجرام.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a Toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis|صحيفة=Critical Care Medicine|العدد=1|سنة=2010|المجلد=38|صفحات=72–83|الأول1=M|الأول2=W|الأخير2=Tillis|الأول3=SP|الأخير3=Larosa|الأول4=M|الأخير4=Lynn|الأول5=AE|الأخير5=Wittek|الأول6=R|الأخير6=Kao|الأول7=J|الأخير7=Wheeler|الأول8=J|الأخير8=Gogate|الأول9=SM|الأخير9=Opal|إظهار المؤلفين=8|pmid=19661804|الأخير1=Tidswell|الأخير10=Eritoran Sepsis Study|الأول10=Group|doi=10.1097/CCM.0b013e3181b07b78}}</ref>

== انظر أيضا ==
Lipid A deacylase (PagL)

== المراجع ==
{{مراجع}}

== وصلات خارجية ==
* {{اسم نظام فهرسة المواضيع الطبية|Lipid+A}}
* [https://web.archive.org/web/20091124143103/http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/lipidA/index.htm مكتبة الدهون] - ملخص من ليبيد A وعديد السكريات البكتيرية
{{شريط بوابات|الكيمياء|طب|الكيمياء الحيوية}}
{{معرفات مركب كيميائي}}

[[تصنيف:جهاز مناعي]]
[[تصنيف:ليبيدات]]

ليبيد A - تاريخ المراجعة

عبد العزيز: بوت: إصلاح التحويلات