عبد العزيز: بوت:إضافة معرفات مركب كيميائي (1)

2022-03-26T17:37:54Z

بوت:إضافة معرفات مركب كيميائي (1)

صفحة جديدة

{{ترجمة آلية}}
{{Infobox_gene}}
'''KRAS''' {{فاصل}} ( K-ras أو Ki-ras) عبارة عن جين يعمل بمثابة مفتاح تشغيل/ إيقاف في إشارة الخلية، عندما يعمل بشكل طبيعي فإنه يتحكم في تكاثر الخلايا، وعندما يكون متحورًا تتعطل الإشارة السلبية، وهكذا يمكن أن تتكاثر الخلايا بشكل مستمر وغالبًا ما تتطور إلى سرطان.

يطلق عليه KRAS لأنه تم التعرف عليه لأول مرة باعتباره أحد الأورام الخبيثة في فيروس Kirsten RAt Sarcoma،<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Nucleotide sequence of the oncogene encoding p21 transforming protein of Kirsten murine sarcoma virus|صحيفة=Science|المجلد=217|العدد=4563|صفحات=937–939|سنة=1982|PMID=6287573|DOI=10.1126/science.6287573}}</ref> تم اشتقاق الأورام الفيروسية من الجينوم الخلوي، ولذلك يطلق على الجين KRAS في الجينوم الخلوي [[جين ورمي]].

تم العثور على المنتج الجيني لأول مرة باعتباره P21 GTPase،<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Guanine nucleotide-binding activity for src protein of rat-derived murine sarcoma viruses|صحيفة=Proc Natl Acad Sci USA|المجلد=76|العدد=5|صفحات=5355–5559|سنة=1979|PMID=228228|DOI=10.1073/pnas.76.10.5355|PMCID=413141}}</ref><ref name="pmid16269215">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=The KRAS oncogene: past, present, and future|صحيفة=Biochimica et Biophysica Acta|المجلد=1756|العدد=2|صفحات=81–2|تاريخ=نوفمبر 2005|PMID=16269215|DOI=10.1016/j.bbcan.2005.10.001}}</ref> ومثل أعضاء آخرين في [[عائلة راس|الفئة الفرعية ras]] فإن بروتين KRAS هو [[بروتين الGTPase]] وهو مؤثر مبكر في العديد من مسارات [[توصيل الإشارة|نقل الإشارات]]، يتم ربط KRAS عادةً [[غشاء خلوي|بأغشية الخلايا]] بسبب وجود مجموعة [[إيزوبرين]] على [[نهاية كربوكسيلية|الطرف C.،]] هناك نوعان من المنتجات البروتينية لجين KRAS في خلايا الثدييات التي تنتج عن استخدام [[إكسون]] 4 البديل (exon 4A و 4B على التوالي): K-Ras4A و K-Ras4B، هذه البروتينات لها بنية مختلفة في منطقة الطرف C واستخدامها آليات مختلفة للترجمة إلى الأغشية الخلوية بما في ذلك [[غشاء خلوي|غشاء البلازما]].<ref name="pmid11030147">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Structure and function of the C-terminal hypervariable region of K-Ras4B in plasma membrane targeting and transformation|صحيفة=Oncogene|المجلد=19|العدد=40|صفحات=4582–91|تاريخ=سبتمبر 2000|PMID=11030147|DOI=10.1038/sj.onc.1203818}}</ref>

== الوظيفة ==
KRAS بمثابة مفتاح تشغيل / إيقاف جزيئي وذلك باستخدام [[ديناميات البروتين|حركات البروتين]]، بمجرد أن يتم تفعيله [[تفارغية|تفارغيًا]] فإنه يوظف وينشط البروتينات اللازمة لانتشار [[عامل نمو|عوامل النمو]] فضلا عن غيرها من الخلايا مما يأشر لمستقبلات مثل ج-راف و PI 3-كيناز، تقوم KRAS بتنظيم ناقل الجلوكوز [[GLUT1]] وبالتالي المساهمة في [[تأثير واربورغ (الأورام)|تأثير واربورغ]] في الخلايا السرطانية،<ref name="pmid19661383">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells|صحيفة=Science|المجلد=325|العدد=5947|صفحات=1555–9|تاريخ=سبتمبر 2009|PMID=19661383|PMCID=2820374|DOI=10.1126/science.1174229}}</ref> يرتبط KRAS بـ [[ثلاثي فوسفات الغوانوزين|GTP]] في حالته النشطة، كما أنه يمتلك نشاطًا إنزيميًا جوهريًا يشق الفوسفات الطرفي للنيوكليوتيد ويحوله إلى [[غوانوزين ثنائي فوسفات|جوانوزين ثنائي الفسفات]]، عند تحويل GTP إلى جوانوزين ثنائي الفسفات يتم إلغاء تنشيط KRAS، عادة ما يكون معدل التحويل بطيئًا ولكن يمكن زيادته بشكل كبير بواسطة بروتين ملحق من فئة [[البروتين تفعيل GTPase|البروتين المنشط لـ GTPase]]، على سبيل المثال RasGAP، ويرتبط KRAS بدوره بالبروتينات من فئة [[جوانين النيوكليوتيد عامل التبادل|عامل تبادل النوكليوتيدات في الجواني]] (GEF) (مثل [[SOS1]] ) والذي يفرض إطلاق النوكليوتيدات المرتبطة (جوانوزين ثنائي الفسفات)، وفي وقت لاحق فإن KRAS يرتبط بـ GTP الموجود في [[عصارة خلوية|العصارة الخلوية]] ويتم تحرير مرفق البيئة العالمية من ras-GTP.

== الأهمية السريرية ==
طليعة هذا [[جين ورمي|الجين الورمي]] يكون متجانس الورم الجيني Kirsten ras من عائلة جينات الثدييات ras، إن إحلال الأحماض الأمينية الأحادية وخاصة استبدال النوكليوتيدات المفردة مسؤول عن حدوث طفرة تنشيطية، البروتين المتحول الذي ينتج عنه تورط في العديد من الأورام الخبيثة بما في ذلك [[سرطانة غدية رئوية|سرطان الغدد الرئوية]]<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=KRAS mutant allele-specific imbalance in lung adenocarcinoma|صحيفة=Modern Pathology|المجلد=24|العدد=12|صفحات=1571–7|تاريخ=ديسمبر 2011|PMID=21743433|DOI=10.1038/modpathol.2011.109}}</ref> والورم الحميد المخاطي [[سرطان الأقنية|وسرطان قناة]] [[بنكرياس|البنكرياس]] [[سرطان القولون|وسرطان القولون والمستقيم]].<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Mutant allele-specific imbalance modulates prognostic impact of KRAS mutations in colorectal adenocarcinoma and is associated with worse overall survival|صحيفة=International Journal of Cancer|المجلد=131|العدد=8|صفحات=1810–7|تاريخ=أكتوبر 2012|PMID=22290300|DOI=10.1002/ijc.27461}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=KRAS mutant allele-specific imbalance is associated with worse prognosis in pancreatic cancer and progression to undifferentiated carcinoma of the pancreas|صحيفة=Modern Pathology|المجلد=26|العدد=10|صفحات=1346–54|تاريخ=أكتوبر 2013|PMID=23599154|PMCID=4128625|DOI=10.1038/modpathol.2013.71}}</ref>

تم العثور على العديد من طفرات KRAS [[خط جنسي|الجرثومية]] المرتبطة [[متلازمة نونان|بمتلازمة نونان]]<ref name="pmid16474405">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome|صحيفة=Nature Genetics|المجلد=38|العدد=3|صفحات=331–6|تاريخ=مارس 2006|PMID=16474405|DOI=10.1038/ng1748}}</ref> [[متلازمة نونان|ومتلازمة]] [[متلازمة القلب والوجه الجلدية|القلب والوجه الجلدية]].<ref name="pmid16474404">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome|صحيفة=Nature Genetics|المجلد=38|العدد=3|صفحات=294–6|تاريخ=مارس 2006|PMID=16474404|DOI=10.1038/ng1749}}</ref>

وجدت طفرات KRAS الجسدية بمعدلات مرتفعة في [[ابيضاض الدم|اللوكيميا]] وسرطان القولون والمستقيم<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Mutations in the KRAS2 oncogene during progressive stages of human colon carcinoma|صحيفة=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|المجلد=86|العدد=7|صفحات=2403–7|تاريخ=أبريل 1989|PMID=2648401|PMCID=286921|DOI=10.1073/pnas.86.7.2403}}</ref> و<nowiki/>[[سرطان البنكرياس]]<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes|صحيفة=Cell|المجلد=53|العدد=4|صفحات=549–54|تاريخ=مايو 1988|PMID=2453289|DOI=10.1016/0092-8674(88)90571-5}}</ref> و<nowiki/>[[سرطان الرئة]].<ref name="pmid16533793">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features|صحيفة=Clinical Cancer Research|المجلد=12|العدد=5|صفحات=1647–53|تاريخ=مارس 2006|PMID=16533793|DOI=10.1158/1078-0432.CCR-05-1981}}</ref>

== استخدامه هدفا للأدوية ==
طفرات السائق في KRAS تكمن وراء التسبب في ما يصل إلى 20% من سرطانات الإنسان،<ref name="Cox_2014">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Drugging the undruggable RAS: Mission possible?|صحيفة=Nature Reviews. Drug Discovery|المجلد=13|العدد=11|صفحات=828–51|تاريخ=نوفمبر 2014|PMID=25323927|PMCID=4355017|DOI=10.1038/nrd4389}}</ref> وبالتالي فإن KRAS هو هدف المخدرات جذابة، ولكن عدم وجود مواقع ملزمة واضحة أعاقت تطوير الأدوية،<ref name="Ryan_2018">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers|صحيفة=Nature Reviews. Clinical Oncology|المجلد=15|العدد=11|صفحات=709–720|تاريخ=نوفمبر 2018|PMID=30275515|DOI=10.1038/s41571-018-0105-0}}</ref> أحد مواقع التفاعلات الدوائية المحتملة هو حيث يرتبط GTP / GDP، ومع ذلك فإنه نظرًا للارتباط العالي بشكل غير عادي بـ GTP / GDP لهذا الموقع فمن غير المرجح أن تتنافس مثبطات [[جزيء صغير|الجزيئات الصغيرة]] التي تشبه العقاقير مع رابط GTP / GDP، بخلاف ما يرتبط GTP / GDP لا توجد مواقع ربط تقارب عالية واضحة للجزيئات الصغيرة،<ref name="Holderfield_2018">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Efforts to Develop KRAS Inhibitors|صحيفة=Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine|المجلد=8|العدد=7|صفحات=|تاريخ=يوليو 2018|PMID=29101115|DOI=10.1101/cshperspect.a031864}}</ref> طفرة سائق متكررة إلى حد ما هي KRAS G12C المتاخمة لموقع ربط ضحل، وقد سمح ذلك للتطوير لمثبطات KRAS [[محب للإلكترون|المحبة للإلكترونات]] التي يمكن أن تشكل [[رابطة تساهمية|روابط تساهمية]] لا رجعة فيها مع ذرة الكبريت [[محب للنواة|محبة للنواة]] من السيستئين-12، وبالتالي انتقائية تستهدف KRAS G12C وترك النوع البري من KRAS يمسها،<ref name="pmid30705085">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Progress in targeting RAS with small molecule drugs|صحيفة=The Biochemical Journal|المجلد=476|العدد=2|صفحات=365–374|تاريخ=يناير 2019|PMID=30705085|DOI=10.1042/BCJ20170441}}</ref> تصل اثنان من مثبطات الروابط التساهمية KRAS G12C الطافرة إلى الاختبارات السريرية: AMG 510 ( [[أمجن|Amgen]] )<ref>{{ClinicalTrialsGov|NCT03600883|A Phase 1/2, Study Evaluating the Safety, Tolerability, PK, and Efficacy of AMG 510 in Subjects With Solid Tumors With a Specific KRAS Mutation.}}</ref> و MRTX-849 ( Mirati Therapeutics )<ref>{{ClinicalTrialsGov|NCT03785249|MRTX849 in Patients With Cancer Having a KRAS G12C Mutation}}</ref> بينما حصل ARS-3248 ( Wellspring Biosciences / [[يانسن بايوتك|Janssen]] ) على [[دواء تجريبي جديد|فحص جديد للدواء]] (IND) لبدء التجارب السريرية،<ref name="Mullard_2019">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=KRAS's undruggability cracks?|صحيفة=Nature Reviews. Drug Discovery|المجلد=18|العدد=7|صفحات=488|تاريخ=يوليو 2019|PMID=31267080|DOI=10.1038/d41573-019-00102-y}}</ref>

== التفاعلات ==
يتفاعل KRAS مع:
* [[C-راف|سي راف]]،<ref name="pmid10783161">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=The leucine-rich repeat protein SUR-8 enhances MAP kinase activation and forms a complex with Ras and Raf|صحيفة=Genes & Development|المجلد=14|العدد=8|صفحات=895–900|تاريخ=أبريل 2000|PMID=10783161|PMCID=316541|DOI=}}</ref><ref name="pmid10882715">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Stimulation of Ras guanine nucleotide exchange activity of Ras-GRF1/CDC25(Mm) upon tyrosine phosphorylation by the Cdc42-regulated kinase ACK1|صحيفة=The Journal of Biological Chemistry|المجلد=275|العدد=38|صفحات=29788–93|تاريخ=سبتمبر 2000|PMID=10882715|DOI=10.1074/jbc.M001378200}}</ref>
* [[PIK3CG]]،<ref name="pmid10542052">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Farnesylation of Ras is important for the interaction with phosphoinositide 3-kinase gamma|صحيفة=European Journal of Biochemistry|المجلد=266|العدد=1|صفحات=70–82|تاريخ=نوفمبر 1999|PMID=10542052|DOI=10.1046/j.1432-1327.1999.00815.x}}</ref>
* [[RALGDS]]،<ref name="pmid10783161" /><ref name="pmid7809086">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Identification of the guanine nucleotide dissociation stimulator for Ral as a putative effector molecule of R-ras, H-ras, K-ras, and Rap|صحيفة=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|المجلد=91|العدد=26|صفحات=12609–13|تاريخ=ديسمبر 1994|PMID=7809086|PMCID=45488|DOI=10.1073/pnas.91.26.12609}}</ref>
* [[RASSF2]].<ref name="pmid12732644">{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=RASSF2 is a novel K-Ras-specific effector and potential tumor suppressor|صحيفة=The Journal of Biological Chemistry|المجلد=278|العدد=30|صفحات=28045–51|تاريخ=يوليو 2003|PMID=12732644|DOI=10.1074/jbc.M300554200}}</ref>
* [[كالموديولين|كالمودولين]]<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Calmodulin binds to K-Ras, but not to H- or N-Ras, and modulates its downstream signaling|وصلة=https://archive.org/details/sim_molecular-and-cellular-biology_2001-11_21_21/page/7345|صحيفة=Molecular and Cellular Biology|المجلد=21|العدد=21|صفحات=7345–54|تاريخ=نوفمبر 2001|PMID=11585916|PMCID=99908|DOI=10.1128/MCB.21.21.7345-7354.2001}}</ref>

== المراجع ==
{{مراجع|32em}}
{{مصادر طبية}}
{{معرفات مركب كيميائي}}
{{شريط بوابات|علم الأحياء الخلوي والجزيئي|طب}}

[[تصنيف:جينات على كروموسوم 12]]

[[تصنيف:جينات ورمية]]

كيراس - تاريخ المراجعة

عبد العزيز: بوت:إضافة معرفات مركب كيميائي (1)