كاربامازيبين

من أرابيكا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
كاربامازيبين
كاربامازيبين
كاربامازيبين
الاسم النظامي
5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Tegretol
ASHP
Drugs.com		 أفرودة
مدلاين بلس a682237
فئة السلامة أثناء الحمل D (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء Oral
بيانات دوائية
توافر حيوي 80%
ربط بروتيني 76%
استقلاب (أيض) الدواء كبد—by سيتوكروم 3A4, to active إيبوكسيد form (carbamazepine-10,11 epoxide)
عمر النصف الحيوي 25–65 hours (after several doses 12–17 hours)
إخراج (فسلجة) 2–3% excreted unchanged in urine
معرّفات
CAS 298-46-4 ☑Y 85756-57-6
ك ع ت N03N03AF01 AF01
بوب كيم CID 2554
كيم سبايدر 2457 ☑Y
المكون الفريد 33CM23913M ☑Y
كيوتو D00252 ☑Y
ChEBI CHEBI:3387 
ChEMBL CHEMBL108 
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C15H12N2O 
الكتلة الجزيئية 236.269 g/mol
محددات الإدخال الخطي النصي الجزيئي المبسط
المعرف الكيميائي الدولي
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

كاربامازيبين (بالإنجليزية: Carbamazepine)‏ ويُعرف اختصارا باسم CBZ، ويباع تجارياً تحت اسم تيجريتول (بالإنجليزية: Tegretol)، هو دواء يستخدم في المقام الأول في علاج الصرع، وآلام الأعصاب.[1] ولكنه ليس فعّال في حالات نوبات الغياب أو نوبات الرمع العضلي. كما يتم استخدامه في الفصام جنبا إلى جنب مع الأدوية الأخرى، وكخط ثاني للعلاج في حالات الاضطراب ثنائي القطب.[1] ويبدو أن كاربامازيبين يشبه في عمله الفينيتوين، وفالبروات.[2][3]

وتشمل الآثار الجانبية الشائعة الغثيان، والنعاس. وقد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الطفح الجلدي، وانخفاض وظيفة نخاع العظام، والأفكار الانتحارية، والارتباك. لا ينبغي أن يُستخدم في أولئك الذين لديهم تاريخ مرضي لمشاكل في نخاع العظام. وقد يسبب استخدامه أثناء الحمل ضررا للجنين؛ ورغم ذلك فإنه لا يُنصَح بالتوقف عن استخدامه في النساء الحوامل المصابين بالصرع. كما لا ينصح باستخدامه أثناء الرضاعة الطبيعية. وينبغي توخي الحذر في أولئك الذين يعانون من مشاكل في الكلى أو الكبد.[1]

تم اكتشاف كاربامازيبين في عام 1953 من قبل الكيميائي السويسري والتر شندلر.[4] وتم تسويقه لأول مرة في عام 1962.[5] وهو متاح كدواء عام، وغير مكلف.[6] كما أنه مدرج على قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية أنه من الأدوية الأكثر فعالية وأمنا اللازمة في النظام الصحي.[7] وتتراوح تكلفة الجملة في العالم النامي بين 0.01-0.07 دولار أمريكي لكل جرعة اعتبارا من عام 2014.[8]

الإستعمالات

تيجريتول 200 ملجم مصنوع في نيوزيلندا

يستخدم كاربامازيبين عادة لعلاج اضطرابات الصرع، وألم الأعصاب.[1] كما يتم استخدامه خارج التسمية كخط ثاني لعلاج اضطراب ثنائي القطب، وبالاشتراك مع مضادات الذهان في بعض حالات الفصام، عند فشل العلاج بمضادات الذهان التقليدية وحدها.[1][9] ولكنه ليس فعال لعلاج نوبات الغياب أو نوبات الرمع العضلي.[1]

الاستخدامات الطبية المعتمدة من قبل إدارة الأغذية والعقاقير في الولايات المتحدة هي الصرع (بما في ذلك النوبات الجزئية، والنوبات التوترية الرمعية المعممة، والنوبات المختلطة)، وألم العصب الثلاثي التوائم، ونوبات الهوس، و النوبات المختلطة من النوع الأول من اضطراب ثنائي القطب.[10]

واعتبارا من عام 2014، كانت صياغة التحرير الخاضعة للرقابة متاحة، والتي يوجد بها أدلة مبدئية تظهر له آثار جانبية أقل.[11]

طريقة الاستعمال

يعطى الكاربامازيبين على شكل حبوب، أو شراب. وعدد الجرعات عادة تكون من مرة إلى 4 مرات في اليوم. وتأثيره يبدأ خلال أربع ساعات لمدة تستمر من 12 إلى 24 ساعة.

آثار جانبية

قد تتضمن الآثار الجانبية الشائعة: النعاس، والدوخة، والصداع، والصداع النصفي، وضعف التنسيق الحركي، والغثيان، والتقيؤ، و/ أو الإمساك. وقد يؤدي استخدام الكحول أثناء تناول الكاربامازيبين إلى زيادة الاكتئاب.[12] كما يمكن أن تتضمن الآثار الجانبية الأقل شيوعا زيادة خطر نوبات الصرع في الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات النوبات المختلطة،[15] واضطراب النظم القلبي، وضبابية أو ازدواج الرؤية.[12] أيضا، تم إجراء تقارير لحالات نادرة من تأثيرات جانبية على السمع، حيث يميز المرضى أصوات إيقاعها أقل من السابق؛ وعادة لا يلاحظ هذا التأثير الجانبي غير العادي من قِبَل معظم الناس، ويختفي بعد توقف الشخص عن اتخاذ كاربامازيبين.[16]

تحذيرات جانبية

يكتب في وصفة الدواء عدة تحذيرات جانبية تشمل:

  • فترة الحمل، فقد يُسبب الدواء أذىً للجنين في الحمل، ويجب في هذه الحالة استشارة الطبيب.
  • وفي حالة الرضاعة أيضا قد ينتقل الدواء إلى حليب الأم، إلا أنه عند تناول الجرعات العادية فمن غير المفروض أن تكون هناك تأثيرات سلبية على الأطفال.
  • وبالنسبة لكبار السن، هناك احتمال لظهور آثار جانبية.
  • من المحتمل أن تكون هناك حاجة لتقليل الجرعة المعطاة.
  • كما يجب الامتناع عن القيادة حتى تتضح ماهية تأثيرات الدواء، حيث من الممكن أن يسبب ضبابية في الرؤية.[17]

تفاعلات

كاربامازيبين لديه القدرة على التفاعلات الدوائية؛ لذا ينبغي توخي الحذر في الجمع بينه وبين الأدوية الأخرى، بما في ذلك مضادات الصرع الأخرى، ومثبتات المزاج.[10] قد يزيد الكاربامازيبين، باعتباره محفز لـ CYP450، من إزالة العديد من الأدوية، فيخفض من تركيزها في الدم إلى مستويات أقل من المطلوبة للعلاج، مما يقلل من الآثار المرجوة.[18] تشمل الأدوية التي يتم أيضها بسرعة أكبر مع الكاربامازيبين الوارفارين، ولاموتريجين، والفينيتوين، والتيوفيلين، وحمض الفالبرويك.[10] بينما تشمل الأدوية التي تقلل من أيض الكاربامازيبين أو زيادة مستوياته في الدم الاريثروميسين،[19] وسيميتيدين، وبروبوكسيفين، ومحصرات قنوات الكالسيوم.[10] يزيد كاربامازيبين أيضا من عملية التمثيل الغذائي للهرمونات الموجودة في حبوب منع الحمل، ويمكن أن يقلل من فعاليتها، مما قد يؤدي إلى حالات الحمل غير المتوقعة.[10] وكدواء يحفز الإنزيمات السيتوكرومية P450، فإنه يسرع التخلص من العديد من البنزوديازيبينات، ويقلل من عملهم.[20]

يثبط كل من حمض فالبرويك، وفالنوكتاميد انزيم ميكروسمال الايبوكسيد هيدرولاز (microsomal epoxide hydrolase)، وهو الانزيم المسؤول عن تكسير كربامازبين -10,11 الايبوكسيد إلى نواتج أيض غير نشطة.[21] وعن طريق تثبيط ذلك الانزيم، يسبب حمض فالبرويك، وفالنوكتاميد تراكم الأيض النشط، مما يؤدي إلى إطالة فترة تأثير كاربامازيبين، وتأخير إخراجه.

يرفع عصير الجريب فروت التوافر الحيوي للكاربامازيبين عن طريق تثبيط إنزيمات CYP3A4 في جدار الأمعاء، وفي الكبد.[12] كما يزيد كاربامازيبين من معالجة الميثادون مما يؤدي إلى انخفاض مستوياته في الدم.[22]

علم الوراثة الدوائي

تعتبر ردود الفعل الجلدية الخطيرة وربما القاتلة، التي تتضمن متلازمة ستيفنس جونسون، وتقشر الأنسجة المتموتة البشروية التسممي، والناجمة عن العلاج بالكاربامازيبين أكثر شيوعا بكثير في المرضى الذين يعانون من أليل مستضد الكريات البيضاء البشرية HLA-B*1502.[12] يمكن أن تكون نسبة الأرجحية لتطور متلازمة ستيفنس جونسون، أو تقشر الأنسجة المتموتة البشروية التسممي في المرضى الذين يحملونه ضعف، أو ثلاثة أضعاف، أو حتى أربعة أضعاف، اعتمادا على مجموعة السكان المدروسة.[23][24] يحدث HLA-B*1502 حصريا تقريبا في المرضى ذوي الأصل المشترك في مناطق واسعة من آسيا، ولكن نسبتها منخفضة جدا، تكاد تكون منعدمة في السكان الأوروبيين واليابانيين والكوريين والأفريقيين.[12][25] ومع ذلك، فقد تبين أن الأليل HLA-A*31:01 يكون مؤشرا قويا على كل من ردود الفعل السلبية الخفيفة والشديدة للكاربامازيبين بين اليابانيين والأوروبيين.[24]

حركية الدواء

يُمتَص كاربامازيبين ببطء نسبيا، ولكنه يُمتَص جيدا بعد تناوله عن طريق الفم. عمر النصف له في البلازما هو حوالي 30 ساعة، عندما يعطى كجرعة واحدة، ولكنه محفز قوي للانزيمات الكبدية، وتقل فترة نصف عمر في البلازما إلى حوالي 15 ساعة عندما يعطى مرارا وتكرارا.

آلية العمل

آلية عمل كاربامازيبين ومشتقاته مفهومة بشكل جيد نسبيا. كاربامازيبين هو مانع يعتمد على استخدام قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي. ويتم تأينه في سائل الخلايا الداخلي، ومن ثَم يصبح قادرا على الارتباط مع قنوات بوابات الصوديوم النشطة، مانعا تكرار واستمرار إثارة جهد العمل. مما يساعد على ترك الخلايا المتضررة أقل إثارة حتى ينفصل الدواء. كاربامازيبين هو أيضا ناهض لمستقبلات جابا، كما تبين أيضا أنه يحفز مستقبلات جابا التي تتكون من الوحدات الفرعية ألفا-1، وبيتا-2، وجاما-2.[26] قد تسهم هذه الآلية في فعاليته في آلام الأعصاب، والاضطراب الثنائي القطب. وقد أظهرت الأبحاث المعملية أيضا أن كاربامازيبين هو مادة محررة للسيروتونين، وربما حتى مانعة لامتصاص السيروتونين.[27][28][29]

تاريخ

تم اكتشاف كاربامازيبين من قبل الكيميائي والتر شندلر في بازل، سويسرا، في عام 1953.[30][31] وتم تسويقه لأول مرة كدواء لعلاج الصرع في سويسرا في عام 1963 تحت اسم العلامة التجارية «تيجريتول». كما استخدم لألم العصب الثلاثي التوائم (المعروف سابقا باسم عرة مؤلمة: tic douloureux) في نفس الوقت.[30] وقد تم استخدامه كمضادات للتشنجات، ومضادات للصرع في المملكة المتحدة منذ عام 1965، وتمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة منذ عام 1968.[1]

في عام 1971، استخدم الطبيبان تاكيزاكي، وهاناوكا كاربامازيبين لأول مرة للسيطرة على الهوس في المرضى الذين لا يستجيبون لمضادات الذهان (الليثيوم لم يكن متوفرا في اليابان في ذلك الوقت). وقد فعل الدكتور أوكوما -يعمل بشكل مستقل- الشيء نفسه بنجاح. تم دراسة كاربامازيبين لعلاج اضطراب ثنائي القطب طوال السبعينيات.[32]

مصير بيئي

تم الكشف عن كاربامازيبين في مياه الصرف الصحي السائلة.[33]:224 وأجريت دراسات ميدانية ومختبرية؛ لفهم سبب تراكم الكربامازيبين في النباتات الغذائية التي تزرع في التربة المعالجة بالحمأة، والتي تختلف فيما يتعلق بتركيزات الكاربامازيبين الموجود في الحمأة، وفي تركيزات الحمأة في التربة؛ مع الأخذ في الاعتبار الدراسات التي استخدمت التركيزات الموجودة عادة بشكل طبيعي، وجدت مراجعة عام 2014 أن «تراكم الكاربامازيبين في النباتات التي تزرع في التربة المعدلة بالمواد الصلبة الحيوية يشكل خطرا على الصحة البشرية، وفقا لهذا النهج».[33]:227

ماركات

كاربامازيبين متاح في جميع أنحاء العالم تحت العديد من الأسماء التجارية.[34]

انظرأيضاً

وصلات خارجية

المراجع

  1. ^ أ ب ت ث ج ح خ "Carbamazepine". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 2018-12-03. اطلع عليه بتاريخ 2015-03-28.
  2. ^ Nolan، SJ؛ Marson، AG؛ Weston، J؛ Tudur Smith، C (28 أبريل 2016). "Phenytoin versus valproate monotherapy for partial onset seizures and generalised onset tonic-clonic seizures: an individual participant data review". The Cochrane database of systematic reviews. ج. 4: CD001769. DOI:10.1002/14651858.CD001769.pub3. PMID:27123830.
  3. ^ Nolan، SJ؛ Marson، AG؛ Weston، J؛ Tudur Smith، C (14 أغسطس 2015). "Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy: an individual participant data review". The Cochrane database of systematic reviews ع. 8: CD001911. DOI:10.1002/14651858.CD001911.pub2. PMID:26275105.
  4. ^ Smith، Howard S. (2009). Current therapy in pain. Philadelphia: Saunders/Elsevier. ص. 460. ISBN:9781416048367. مؤرشف من الأصل في 2020-02-13.
  5. ^ Moshé، Solomon (2009). The treatment of epilepsy (ط. 3). Chichester, UK: Wiley-Blackwell. ص. xxix. ISBN:9781444316674. مؤرشف من الأصل في 2020-02-22.
  6. ^ Principles and practice of stereotactic radiosurgery. New York: Springer. 2008. ص. 536. ISBN:9780387710709. مؤرشف من الأصل في 2019-06-09.
  7. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. أبريل 2015. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2019-04-30. اطلع عليه بتاريخ 2016-12-08.
  8. ^ "Carbamazepine". International Drug Price Indicator Guide. مؤرشف من
    (24.2.)Medicines%20used%20in%20mood%20disorders الأصل     في 2020-10-09. اطلع عليه بتاريخ 2015-12-02.     {{استشهاد ويب}}: تحقق من قيمة |مسار= (مساعدة)[وصلة مكسورة]
  9. ^ Ceron-Litvoc D، Soares BG، Geddes J، Litvoc J، de Lima MS (يناير 2009). "Comparison of carbamazepine and lithium in treatment of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials". Hum Psychopharmacol. ج. 24 ع. 1: 19–28. DOI:10.1002/hup.990. PMID:19053079.
  10. ^ أ ب ت ث ج Lexi-Comp (فبراير 2009). "Carbamazepine". دليل ميرك للتشخيص والعلاج ‏. مؤرشف من الأصل في 2010-11-18.{{استشهاد ويب}}: صيانة الاستشهاد: علامات ترقيم زائدة (link) Retrieved on May 3, 2009.
  11. ^ Powell، G؛ Saunders، M؛ Rigby، A؛ Marson، AG (3 ديسمبر 2014). "Immediate-release versus controlled-release carbamazepine in the treatment of epilepsy". The Cochrane database of systematic reviews. ج. 12: CD007124. DOI:10.1002/14651858.CD007124.pub4. PMID:25470302.
  12. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر "Carbamazepine Drug Label". مؤرشف من الأصل في 2018-10-03.
  13. ^ Gandelman، MS (مارس 1994). "Review of carbamazepine-induced hyponatremia". Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. ج. 18 ع. 2: 211–33. DOI:10.1016/0278-5846(94)90055-8. PMID:8208974.
  14. ^ Jentink، J؛ Dolk, H؛ Loane, MA؛ Morris, JK؛ Wellesley, D؛ Garne, E؛ de Jong-van den Berg, L؛ EUROCAT Antiepileptic Study Working Group (2 ديسمبر 2010). "Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study". BMJ. ج. 341: c6581. DOI:10.1136/bmj.c6581. PMC:2996546. PMID:21127116.
  15. ^ Lige Liu؛ Thomas Zheng؛ Margaret J. Morris؛ Charlott Wallengren؛ Alison L. Clarke؛ Christopher A. Reid؛ Steven Petrou؛ Terence J. O'Brien (2006). "The Mechanism of Carbamazepine Aggravation of Absence Seizures". JPET. ج. 319 ع. 2: 790–798. DOI:10.1124/jpet.106.104968. PMID:16895979. مؤرشف من الأصل في 2019-05-02.
  16. ^ "Carbamazepine-induced transient auditory pitch-perception deficit". Pediatr Neurol. ج. 35: 131–4. أغسطس 2006. DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2006.01.011. PMID:16876011.
  17. ^ Schoonen، W. Marieke؛ Thomas، Sara L.؛ Somers، Emily C.؛ Smeeth، Liam؛ Kim، Joseph؛ Evans، Stephen؛ Hall، Andrew J. (2010). "Do selected drugs increase the risk of lupus? A matched case-control study". British Journal of Clinical Pharmacology. ج. 70 ع. 4: 588–596. DOI:10.1111/j.1365-2125.2010.03733.x. PMC:2950993. PMID:20840450.
  18. ^ "eMedicine - Toxicity, Carbamazepine". مؤرشف من الأصل في 2008-08-04.
  19. ^ Stafstrom CE، Nohria V، Loganbill H، Nahouraii R، Boustany RM، DeLong GR (January 1995). "Erythromycin-induced carbamazepine toxicity: a continuing problem". Arch Pediatr Adolesc Med. ج. 149 ع. 1: 99–101. DOI:10.1001/archpedi.1995.02170130101025. PMID:7827672. مؤرشف من الأصل في 2010-11-18. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
  20. ^ Moody D (2004). "Drug interactions with benzodiazepines". Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide. Humana. ص. 3–88. ISBN:1-58829-211-8. مؤرشف من الأصل في 2019-12-17.
  21. ^ Gonzalez، Frank J.؛ Robert H. Tukey (2006). "Drug Metabolism". في Laurence Brunton؛ John Lazo؛ Keith Parker (المحررون). الأساس الصيدلاني للعلاجات لغودمان وجيلمان (ط. 11th). New York: ماكجرو هيل التعليم. ص. 79. ISBN:978-0-07-142280-2.
  22. ^ Schlatter, J; Madras, JL; Saulnier, JL; Poujade, F (4 Sep 1999). "Interactions médicamenteuses avec la méthadone" [Drug interactions with methadone]. Presse medicale (بالفرنسية). 28 (25): 1381–4. PMID:10506872.
  23. ^ Kaniwa، N؛ Saito، Y (يونيو 2013). "Pharmacogenomics of severe cutaneous adverse reactions and drug-induced liver injury". Journal of human genetics. ج. 58 ع. 6: 317–26. DOI:10.1038/jhg.2013.37. PMID:23635947.
  24. ^ أ ب Amstutz، U؛ Shear، NH؛ Rieder، MJ؛ Hwang، S؛ Fung، V؛ Nakamura، H؛ Connolly، MB؛ Ito، S؛ Carleton، BC؛ CPNDS clinical recommendation، group (أبريل 2014). "Recommendations for HLA-B*15:02 and HLA-A*31:01 genetic testing to reduce the risk of carbamazepine-induced hypersensitivity reactions". Epilepsia. ج. 55 ع. 4: 496–506. DOI:10.1111/epi.12564. PMID:24597466.
  25. ^ Leckband، SG؛ Kelsoe، JR؛ Dunnenberger، HM؛ George AL، Jr؛ Tran، E؛ Berger، R؛ Müller، DJ؛ Whirl-Carrillo، M؛ Caudle، KE؛ Pirmohamed، M؛ Clinical Pharmacogenetics Implementation، Consortium (سبتمبر 2013). "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA-B genotype and carbamazepine dosing". Clinical pharmacology and therapeutics. ج. 94 ع. 3: 324–8. DOI:10.1038/clpt.2013.103. PMID:23695185.
  26. ^ Granger P.؛ وآخرون (1995). "Modulation of the gamma-aminobutyric acid type A receptor by the antiepileptic drugs carbamazepine and phenytoin". Mol. Pharmacol. ج. 47: 1189–1196.
  27. ^ Dailey، JW؛ Reith، ME؛ Steidley، KR؛ Milbrandt، JC؛ Jobe، PC (1998). "Carbamazepine-induced release of serotonin from rat hippocampus in vitro". Epilepsia. ج. 39: 1054–63. DOI:10.1111/j.1528-1157.1998.tb01290.x. PMID:9776325.
  28. ^ Dailey، JW؛ Reith، ME؛ Yan، QS؛ Li، MY؛ Jobe، PC (11 يونيو 1997). "Carbamazepine increases extracellular serotonin concentration: lack of antagonism by tetrodotoxin or zero Ca2+". European Journal of Pharmacology. ج. 328: 153–62. DOI:10.1016/s0014-2999(97)83041-5. PMID:9218697.
  29. ^ Kawata، Yuko؛ Okada، Motohiro؛ Murakami، Takuya؛ Kamata، Akihisa؛ Zhu، Gang؛ Kaneko، Sunao (2001). "Pharmacological discrimination between effects of carbamazepine on hippocampal basal evoked serotonin release". British Journal of Pharmacology. ج. 133 ع. 4: 557–567. DOI:10.1038/sj.bjp.0704104. PMC:1572811. PMID:11399673.
  30. ^ أ ب D.F. Scott. "Carbamazepine". Chapter 8 in The History of Epileptic Therapy: An Account of How Medication was Developed. History of Medicine Series. CRC Press, 1993 ISBN 978-1-85070-391-4
  31. ^ Schindler W، Häfliger F (1954). "Über Derivate des Iminodibenzyls". Helvetica Chimica Acta. ج. 37 ع. 2: 472–83. DOI:10.1002/hlca.19540370211.
  32. ^ Okuma T، Kishimoto A (فبراير 1998). "A history of investigation on the mood stabilizing effect of carbamazepine in Japan". Psychiatry Clin. Neurosci. ج. 52 ع. 1: 3–12. DOI:10.1111/j.1440-1819.1998.tb00966.x. PMID:9682927.
  33. ^ أ ب Prosser RS, Sibley PK2. Human health risk assessment of pharmaceuticals and personal care products in plant tissue due to biosolids and manure amendments, and wastewater irrigation. Environ Int. 2014 Dec 5;75C:223-233. doi: 10.1016/j.envint.2014.11.020. PMID 25486094
  34. ^ drugs.com drugs.com international listings for carbamazepine Page accessed June 3, 2015 نسخة محفوظة 5 أكتوبر 2018 على موقع واي باك مشين.

وصلات اضافية

إخلاء مسؤولية طبية
مجلوبة من «https://3rabica.org/index.php?title=كاربامازيبين&oldid=1654484»